本文摘自王立铭第24期《巡山报告》又和你见面了，下面我们就来说一说关于疫苗没产生抗体补种是免费的吗?我们一起去了解并探讨一下这个问题吧!
疫苗没产生抗体补种是免费的吗
本文摘自王立铭。第24期《巡山报告》又和你见面了。
过去这段时间，有很多朋友在持续追问，希望我能聊聊新冠疫苗的话题。大家不光关心不同国家不同技术路线的疫苗到底有什么差异，也关心疫苗什么时候能广泛推广，还关心有了疫苗后，新冠疫情会呈现什么新趋势。
恰好刚刚过去的这个月里，新冠疫苗开发领域的大量新进展扎堆出现，我特别关注的几个疫苗也有了更多消息，可以展开分析了。
所以，在这期《巡山报告》里，我就来系统地讨论下疫苗这个话题。
当下的疫苗开发格局梳理
首先，我们来看看全局。
根据《纽约时报》的统计，截至2021年2月5日，全球范围内一共有超过150种新冠疫苗进入动物或人体临床试验阶段，其中67种进入人体临床试验。在这些疫苗中，已经在不同国家和地区被批准进入临床应用，或者已经发布了三期人体临床试验数据，预计很快将开展大规模使用的疫苗，一共有12支 [1]。也就是说，在未来这几个月甚至更长时间里，人类世界能依仗的新冠疫苗，主要就是这12支。
按照疫苗开发的技术路线来分，这12支疫苗可以分成四类：
首先是4支灭活疫苗。
包括我们中国人非常熟悉的三支由中国企业开发的灭活疫苗，分别来自科兴生物（Sinovac）、国药集团（Sinopharm）中国生物北京和武汉生物制品研究所三家机构。另外还有一个是印度巴拉特公司（Bharat Biotech）开发的，已经开始在印度国内使用。
我想你肯定听说过，灭活疫苗是一种比较传统的疫苗开发路线。简单来说就是，在实验室和工厂里大规模培养病毒，然后使用化学物质破坏病毒的活性，然后再添加一些能够增强免疫反应的化学物质，学名叫作“佐剂”，最终制成疫苗。
剩下的8支疫苗，虽然技术路线不同，但思路上有点像——都是通过某种方式，将新冠病毒表面的刺突蛋白（Spike，或者简称S蛋白）送入人体当中，用它训练和激活人体的免疫系统，对抗未来可能入侵的新冠病毒。
其中2支是所谓的重组蛋白疫苗。
分别由美国的诺瓦瓦克斯公司（Novavax）和俄罗斯的国家病毒学和生物技术研究所（Vector）开发。
还有4支是所谓的腺病毒载体疫苗。
分别由中国康希诺公司（CanSino）、美国强生公司（Johnson & Johnson）、英国阿斯利康公司（AstraZeneca），以及俄罗斯加马利亚研究所（Gamaleya）开发。
最后2支就是所谓的核酸疫苗，或者叫RNA疫苗。
分别由美国的莫得纳（Moderna）公司和德国的BioNTech公司开发，后者的开发过程中，美国辉瑞（Pfizer）也有深度参与，所以也经常被人们叫作辉瑞疫苗。这两支疫苗可能是最近曝光度最高、争议也最多的疫苗了。
顺便说一句，中国的复星医药参与了BioNTech疫苗在大中华区的开发，也有希望在近期把这支疫苗引入中国大陆。
当然，这里我只是特别粗略地介绍了一下背景。真要系统解释这12支疫苗的异同，不可避免地要涉及大量的技术细节。我可不想把咱们的《巡山报告》变成文献综述，因此还是算了。
这里只说一件事：伴随着这十几支疫苗陆续披露临床试验结果，最近很多朋友热衷于横向比较各种新冠疫苗的数据，试图从中推导出谁优谁劣的结论。但是我得提醒你一句，在大多数时候，这种横向比较的意义都是很有限的。
原因倒也简单。虽然说疫苗三期临床试验的基本逻辑是一致的，无非就是把志愿者分成疫苗组和对照组，然后比较两组的新冠感染率。但是，每家的临床试验都有一些独特的细节，实际上很难做到头对头比较。
比如，两个临床试验的志愿者平均年龄不一样，可能结果就会有差异，因为一般来说，年龄越大，疫苗的保护作用会越低。再比如，两个临床试验的持续观察时间不一样，可能结果也会有差异，因为可能疫苗需要一段时间才会真正起作用，或者过一段时间效果会慢慢衰退。
但是，如果抛开这些细节的比较，整体来看这12支疫苗的开发历程，其实也有一些非常有意思的东西值得聊聊。我就用三个“史无前例”来做总结吧。
第一，在新冠的压力下，人类对自身能力储备的挖掘深度是史无前例的。
这当然是个大好事。面对疫情压力，各个国家、各个研究机构和医药公司，都在拼了老命挖掘自己在病毒科学、在疫苗开发方面的能力积累，试图找到一条适合自身的疫苗开发路线。
比如，刚才咱们提到四支腺病毒载体疫苗，分别来自中国康希诺公司（CanSino）、美国强生公司（Johnson & Johnson）、英国阿斯利康公司（AstraZeneca），以及俄罗斯加马利亚研究所（Gamaleya）。为啥是这四家机构在努力推进这条技术路线，道理也很简单——这四家在新冠疫情之前，就已经在利用各自的腺病毒载体技术开发其他疫苗，比如埃博拉疫苗、流感疫苗、寨卡病毒疫苗等。像康希诺公司的埃博拉疫苗，在2017年被中国药监局批准上市 [2]。强生公司的埃博拉疫苗，也在2020年夏天被欧洲药监局批准上市 [3]。新冠疫苗开发，不过是旧瓶装新酒而已。
还有，主导核酸疫苗开发的最重要力量之一——德国BioNTech公司，在疫情之前最重要的商业目标，其实是开发针对癌症的治疗性疫苗。这是一个近年来非常火热的研究领域，技术细节比较复杂，我就不展开了。核心意思是，这家公司为了开发针对癌症的治疗性核酸疫苗，做了大量的技术准备，包括如何设计核酸序列、如何大规模生产RNA分子、如何把RNA分子包装和保护起来做成疫苗等等，而这些技术在开发新冠疫苗的时候，理所当然地都派上了用场。
而另一家主导核酸疫苗开发的Moderna公司，其实也早在2017年就已经开始介入冠状病毒疫苗开发了，只是当时它们的目标还是MERS病毒，也就是引起中东呼吸综合征的冠状病毒。
所以你看，人们常说“功不唐捐”，这句话对于科学进步和疫苗开发也同样成立。很多时候我们会觉得，基础研究看不到什么实实在在的价值，比如SARS病毒都已经消失了，还研究它干什么呢？但直到下次危机真正到来的时候，你都没法预测到底哪些知识和能力积累是生死攸关的。
第二，在新冠的压力下，各种疫苗新技术的应用速度是史无前例的。
在太平岁月，对于那些已经有现成疫苗的疾病来说，人们去开发全新疫苗的动力就不是很大了——毕竟，一个东西没坏的时候，就没必要去特意修它。就算有什么新技术，理论上能把疫苗做得更好，大家往往也没有足够的动力去快速推进。
但在新冠的压力下，各种疫苗新技术终于有了一个被快速检验、快速应用的场景。像刚才咱们说的腺病毒载体疫苗、核酸疫苗的技术路线就是这样，在短短一年内完成了从设计开发到人体测试、再到大规模推广的所有步骤。如果这些技术路线在大规模应用中，也证明了自己的安全性和可靠性，那我们可以预测，未来会有大量的老疫苗被升级换代，会有大量的新疫苗直接用上这些新技术路线来开发。
举一个更细节一点的例子吧——
刚才咱们说过，不管是灭活疫苗还是重组蛋白疫苗，往往需要添加一些增强免疫反应的佐剂，才能获得比较理想的效果。传统上使用的佐剂，主要就是以氢氧化铝为主要成分的所谓铝佐剂。它已经广泛使用了半个多世纪，安全性很好，但是效果只能说是差强人意。但还是那句话，在太平日子里，大家盯着佐剂更新换代的动力也不是那么强。
但是，新冠疫情改变了这一切。为了开发出更好的新冠疫苗，各种新一代佐剂找到了广阔的用武之地。比如，刚才咱们讲到的Novavax公司的重组蛋白疫苗，就用上了自家独门绝技、从未正式上市的佐剂——Matrix-M，它的主要成分是从皂荚树皮里提取的化学物质 [5]。从Novavax公司公布的人体1-2期临床试验的数据看，在这款新佐剂的帮助下，Novavax疫苗激发的免疫反应可能是当前所有新冠疫苗中最强的 [6]。除此之外，美国Dynavax公司开发的另一款新佐剂——CpG1018，也已经被用于新冠疫苗的开发 [7]。
历史上看，惨烈的战争推动了人类科技水平的快速提高；也许在新冠疫情的洗礼之后，人类疫苗开发的整体水平会上一个新台阶。
第三，同样在新冠的压力下，监管部门对疫苗开发的宽容度也是史无前例的。
我们知道，各国医药监管部门是新疫苗人体临床试验的监督者，也是新疫苗上市前最后的把关人。在太平岁月里，它们往往扮演着踩刹车的角色，要求疫苗开发者尽可能地小心谨慎，尽可能地守住安全底线，不能把有害的疫苗推向市场。但是在新冠的压力下，各国药监部门都不得不转变了态度，给疫苗开发开了许多绿灯，也就是英文所谓的“cut some corners”。
我们先举几个极端的例子吧。
比如，俄罗斯至今已经批准了两支新冠疫苗，一支是腺病毒载体疫苗，一支是重组蛋白疫苗。前者在2020年8月，就得到了俄罗斯监管机构的上市批准。要知道那个时候，这款疫苗根本还没有开始人体三期临床试验，而是仅仅完成了几十个人的小规模1-2期临床试验 [8]。
换句话说，在疫苗被监管机构批准的时候，我们仅仅知道它能够在很小规模的人群中诱导出一些免疫反应，到底能不能保护人体免受新冠入侵，在大规模应用的时候会不会有什么安全风险，一概不得而知。实际上，就连当时发表的1-2期临床数据，也引发了不少科学家同行的怀疑，觉得有些数据有造假嫌疑 [9]。
至于俄罗斯的那款重组蛋白疫苗，在2020年10月就被正式批准，但至今一点临床试验的数据都没有公布 [10]。
印度布拉特研究所开发的灭活疫苗也有类似的问题。面对外界质疑，印度监管机构负责人甚至说出了这款疫苗“110%安全”的昏话 [11]。
欧美的疫苗开发过程中也不是没有乌龙。在两款核酸疫苗的开发过程里，美国药监局破例允许两家公司在尚未完成动物试验的时候就开始人体临床试验。
一般来说，一款新疫苗在设计生产完成后，需要经过动物试验，证明其安全有效，才能进入1-2-3期人体临床试验。先做1-2期，在几十到几百人的群体中测试安全性，确认它能够刺激人体免疫反应。然后做3期，到成千上万的人群中检测它是否确实阻止了病毒感染，保护了人体免于患病。不管是跳过动物试验直接做人，还是跳过3期临床直接批准上市，潜在的安全风险都是巨大的。
当然，我必须得说，尽管存在这样那样的争议和怀疑，但是目前已经批准上市或者即将批准上市的这些疫苗，整体上还是比较安全的，也应该能提供一定程度的保护作用。但从长远来看，面对流行病的巨大压力，监管机构如何平衡未知的健康风险和巨大的社会需求，可能是一个我们必须正视和加以规范的问题。
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