1946年，沃森受薛定谔的《生命是什么》影响，对遗传学产生了兴趣。后在导师卢里亚的指导下，沃森开始研究Ｘ射线对噬菌体增殖的影响。1951年秋，沃森和克里克在卡文迪什实验室相识，决定共同研究DNA分子的结构，并确定了提出一个结构模型的目标。
但沃森和克里克的研究一直没有进展，直到1951年威尔金斯发表了关于DNA晶体衍射分析的阶段性学术报告，以及富兰克林于1952年拍摄的一张非常清晰的B型DNA衍射照片。这份报告和照片使两人决定使用X射线晶体衍射分析生物大分子研究，并猜想DNA可能是双螺旋结构。
此后，沃森和克里克在与威尔金斯、富兰克林的相互协作下，经过不懈研究，终于在1953年建立DNA双螺旋结构的分子模型。同年英国的《自然》杂志刊登了他们的研究成果。
沃森和克里克的成就后来被誉为20世纪以来生物学方面最伟大的发现。DNA分子双螺旋结构模型的建立，标志着人类对遗传和变异现象的研究进入到分子水平，也由此开创了遗传学研究的新时代。
1962年，因发现核酸的分子结构及其在生命物质中传递信息的重要意义，沃森、克里克与威尔金斯获得了诺贝尔医学或生理学奖。
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