摘要
由于二尖瓣腱索延长或断裂，退行性二尖瓣病变往往出现瓣叶脱垂，导致二尖瓣关闭不全。指南建议手术干预的指征主要基于症状和心室功能不全。指南建议治疗退行性二尖瓣病变的方法是二尖瓣成形术，而不是置换生物瓣或者机械瓣，因为二尖瓣成形术可以减少中远期的并发症。最近的研究表明，大量患者没有按照既定指南及时手术治疗，当他们接受手术时，数量惊人的患者继续接受二尖瓣置换手术。关于无症状二尖瓣重度关闭不全干预的适当时机的争论焦点是进一步强调转诊到擅长二尖瓣成形术心血管外科医生，以确保非常高的二尖瓣修复率，尤其是非老年病人。目前的临床实践对于许多患者来说仍然不够理想，本综述探讨退行性二尖瓣关闭不全领域进行"最佳治疗策略”的必要性。
1 概述
退行性二尖瓣病变是一种常见的疾病，影响大约 2% 的人口。退行性二尖瓣病变患者最常见的病变是二尖瓣腱索的延长或破裂，心室收缩时，由于瓣叶对合不严，导致不同程度的二尖瓣返流。退行性二尖瓣病变患者临床决策的重点围绕返流的严重程度及其导致的症状、心室功能和大小的变化、收缩性逆向血流的后遗症（如心房扩大/房颤和继发性肺动脉高压）以及突然死亡的风险。
在心室变化出现之前，对无症状患者的早期手术干预是否改善慢性退行性二尖瓣重度关闭不全患者的预后存在争议。这场辩论强调二尖瓣成形术缺乏可预测性，尽管人们普遍认为这是接受手术干预的患者的首选治疗方法。预测成功二尖瓣成形术的信心不足导致医生不能根据指南及时治疗有手术适应症的患者。有研究认为目前的药物和外科治疗往往导致退行性二尖瓣病变的个体患者的次优护理，事实上，通过教育进行范式转变或"革命"不仅可以预测，而且推进这一领域。所有心血管执业医生都应熟悉退行性二尖瓣病变分类、干预时机、手术技术和结果方面的”知识水平（state of art）”，以改善患者治疗效果。
2 退行性二尖瓣病变的疾病谱
由于退行性疾病引起的二尖瓣瓣叶脱垂由一系列病变组成，可以是单一腱索断裂造成的局部瓣叶脱垂（最常见的是后瓣叶的中间部分，P2区），瓣叶的其他部分均正常；也可以是单瓣叶或者前后瓣叶多区域脱垂，瓣叶增宽，瓣环增大。因此，一系列退行性二尖瓣疾病在临床实践中是明显的，具有重要的临床和手术意义（图1）。
退行性二尖瓣疾病谱
图1 退行性二尖瓣疾病谱：从纤维弹性蛋白缺乏症（FED）到巴洛病。在孤立的FED中，胶原蛋白缺乏，瓣叶薄且透明，通常有断裂的细腱索。长期瓣叶脱垂，脱垂部分瓣叶可能继发黏液变性，导致瓣叶增厚和膨胀（FED ）。马凡综合征的退行性疾病导致的黏液变性的多余组织通常不止一个瓣叶局部，但通常不累及整个瓣叶，区别于巴洛病。巴洛病的标志是大瓣叶，弥漫性黏液变性和冗余的瓣叶组织，伴有增厚、延长或常合并断裂的腱索。
3 弹性纤维缺乏症
弹性纤维缺乏症是Carpentier和同事提出的一种二尖瓣病变，他们意识到并非所有退行性二尖瓣瓣膜疾病都是巴洛（Barlow）在20世纪60年代最初提出的大量冗余组织。与纤维蛋白缺乏相关，这通常导致一个或多个薄和细长的腱索破裂，通常涉及后瓣叶的中间部分（P2区）。有些病例，瓣叶可能完全正常，仅发现纤细的腱索（图1）。其他病例，脱垂的瓣叶因为粘多糖沉积在粘膜出现粘液变性，导致受累瓣叶增生改变（图1）。鉴别弹性纤维缺陷的关键在于相邻瓣叶的状况，相邻瓣叶通常正常，甚至薄到半透明，并且具有正常宽度和高度（图 2A）。前瓣叶表面积定义二尖瓣大小（用市售的二尖瓣环测量器）通常是正常的（28-32毫米）。患者通常在转诊手术时超过60岁，临床病史较短。超声心动图发现单一腱索断裂导致全全收缩期二尖瓣返流，这在超声心动图成像中很明显（图2B和C）。
退行性二尖瓣疾病的超声心动图
图2 退行性二尖瓣疾病的超声心动图分类：（A） 弹性纤维缺乏，P3（后瓣叶）的纤细腱索断裂；（B）同一瓣膜的经食管超声心动图三维容积再现；（C）使用定量分析从三维数据集对同一瓣叶进行三维再现，红色区域对应于脱垂区域；（D） 巴洛病表现为多区域脱垂和多余的瓣叶组织；（E） 同一瓣叶的三维容积再现；（F）使用定量分析从三维数据集对同一瓣叶进行三维再现，红色区域对应于脱垂区域。
4 巴洛病（Barlow’s disease ）
与弹性纤维缺乏相比，巴洛病的特点是弥漫的冗余二尖瓣组织（图1）。瓣叶尺寸通常相当大，并且多个瓣叶通常受粘液样病变的影响，导致增厚和扩张的瓣叶“连枷样”脱垂。除了腱索断裂之外，弥漫延长的腱索是其特征，而不是一个简单的孤立的腱索断裂。通常，基于前瓣叶面积定义的二尖瓣成形环尺寸大于或等于36mm。 可观察到严重环形扩大合并不同程度的瓣环钙化，以及可能出现瓣下乳头肌的纤维化和钙化，通常是前乳头肌。 巴洛病患者转诊手术时一般更年轻（小于60岁），并且通常有长期的二尖瓣返流杂音病史。Carpentier描述了一些马凡综合征患者的二尖瓣病变特征，具有巴洛病的一些（但不是全部）病理特征，说明二尖瓣退行性病变有一系列的病变组成。超声心动图表现为收缩中期的、通常复杂的多区域返流，这个与弥漫性粘液病变（图2C和D）一致。单瓣叶或前后瓣叶波浪状外观常见。后瓣叶向左心房移位，远离心室铰链区，导致后瓣环出现血流盲端，这可能是瓣环断裂和钙化的诱发因素。
5 二尖瓣返流的超声心动图评估
超声心动图是评估二尖瓣返流疾病患者的首选诊断方法。识别导致二尖瓣功能障碍的病因和基础病变对于手术决策特别重要；退行性二尖瓣返流应与其他类型的二尖瓣返流疾病（如风湿性或功能性二尖瓣返流）鉴别。为了预测重建瓣膜手术的成功率，需要精确的形态评估。在大多数情况下，可以通过经胸超声心动图来诊断病变的病因和定位（评估所累及的瓣叶和区域）。建议采用系统的方法，因为病变的组合可能导致瓣膜功能障碍，而令人满意的矫正需要在手术时解决所有病变。经食道超声心动图允许更精确的评估，当通过经胸超声心动图获得的信息不足时，应执行经食道超声心动图。目前二尖瓣成形术中常规使用食道超声心动图，它能提供重要信息，并可以立即评估手术结果。3D超声心动图的可以提供病变准确位置的其他信息。
超声心动图定量二尖瓣返流严重程度有时具有挑战性，应该包括定性和定量特征的一体化方法。由于其临床意义，诊断出是否为二尖瓣重度返流尤为重要。若干参数可分为结构参数、多普勒超声心动图和定量参数，并应一起评估和考虑，以量化二尖瓣返流的严重程度。除了定量参数外，还明确了二尖瓣返流严重程度的具体的和支持性的特点。存在严重二尖瓣返流的特定标志：缩流束直径大于或等于0.7厘米的中心性返流，面积占左心房40%，或返流到左房壁任何大小的返流束；大范围的弥散性返流；收缩期肺静脉中有逆向血流；明显的“连枷样”二尖瓣瓣叶脱垂或二尖瓣腱索断裂。支持性数据包括密集的三角形连续波多普勒二尖瓣返流喷射、E波显著的二尖瓣流入（E大于1.2 m/s）以及扩大的左心室（LV）和LA（特别是具有正常LV功能）。定量参数如有效返流面积大于或等于40cm2，返流体积大于或等于60mL和返流分数大于或等于50%可以诊断二尖瓣重度返流。由于上述大多数测量都有局限性，因此应结合多个数据综合分析。此外，超声心动图允许评估肺动脉压力和LV（左心室）大小和功能，这些都是重要的判断手术时机的参数。评估二尖瓣返流的的严重程度应与临床评价相关。
6 手术时机
慢性二尖瓣重度返流的外科手术指征：出现心功能不全症状、LV功能下降、LV 显著扩大或心房颤动或肺动脉重度高压。过去几年，早期手术干预的概念已经提出，虽然存在争议，无症状的二尖瓣重度返流且LV功能正常的患者是否应择期进行二尖瓣修复手术。虽然关于无症状患者的辩论仍在进行中，但新出现的数据表明，有关何时手术，指南建议手术干预的适应症方面存在很大临床实践差距，下文将澄清这两个问题。
7 关于无症状二尖瓣重度返流患者的争论
Enriquez-Sarano等人研究了198例无症状患者，事件发生率高，包括猝死，他们采用定量分级诊断二尖瓣重度返流（有效返流口面积大于或等于40mm2），因此他们建议及时手术。然而，在这项研究中，患者没有前瞻性的跟踪，包括一些在50%至60%之间的喷射分数的患者，这将根据最近的指南进行手术。相比之下，Rosenhek等人发表了一个同时期系列文章，涉及132名无症状患者，患有半定量分级的二尖瓣重度返流，并注意到一个良好的结果，并采用观察随访策略。8年研究期间，45%的患者有事件（但不是突然死亡），事件以正常的速度发生。三分之二的手术适应症是患者出现症状，而三分之一的患者因无症状LV功能障碍或扩大，或新发心房颤动或肺高血压而需要手术。Kang等人报告了他们前瞻性研究的结果，涉及161名半定量分级的二尖瓣重度返流患者，他们接受了早期手术，而268名类似的患者则由医生严密随访9年。他们发现，在手术患者中，99%的患者无心脏事件存活，而在持续医学观察策略下，这一比例为85%。然而，最初保守管理的患者群体中发生的心脏死亡可能与保守策略无关；紧急手术建议，但6个病人拒绝手术，有5个死于充血性心力衰竭，1名出现心力衰竭症状的病人突然死亡。此外，有3例突然死亡发生在有症状的患者中。Montant等人最近通过半定量超声心动图评估，对二尖瓣重度返流的患者进行了检查，67名采用保守方法治疗的患者和125名早期二尖瓣修复。与早期手术的患者相比，保守治疗的患者十年生存率明显较低（50 7% vs. 86 4%, P , 0.0001）。有趣的是，这些作者还记录了与那些不规律随访患者相比，保守治疗的患者定期看心脏病专家，他们的存活率更高，而且转诊率更高，但他们的存活率仍然比早期手术的低。
不幸的是，这些研究中没有任何尝试来区分退行性二尖瓣疾病的病因，恩里克兹-萨拉诺的研究（平均年龄63 14岁）和Montant的研究（平均年龄63~13岁）与罗森赫克的研究（平均年龄55~15岁）和Kang的研究（平均年龄50~15岁）相比，前二者的病人年龄更大，梅奥和布鲁塞尔系列研究中更多的患者可能有弹性纤维缺陷。Rosenhek等人的研究结果强调，在专门的瓣膜诊所中，需要仔细进行患者的超声心动图评估，如果采取谨慎等待的策略，必须严格遵守转诊手术指征，Montant 的数据强化了这一点。
考虑到影响预后的几个因素，允许风险分层无症状的二尖瓣返流患者。Pizarro等人研究表明，脑钠肽低水平（小于105pg／mL）意味着病情稳定，而较高的水平可能预测不利的结果。良好的运动能力已被证明与较高的事件发生率相关。左心房大小也可能与结果有关。最近，Tribouilloy等人研究表明，LV端收缩末期直径大于40毫米与药物治疗及手术后死亡率的增加独立相关。当前的欧洲指南建议当LV收缩末期直径大于45毫米时进行二尖瓣手术，而北美指南为40 mm，当前数据支持后者。Mayo的最新数据还表明，当术前射血分数大于或等于65%时，早期进行二尖瓣修复，LV射血分数的远期恢复优越（目前指南建议射血分数小于或等于60%时进行手术）。
8 有症状和/或左心室功能障碍患者的转诊
指南建议二尖瓣重度返流病人的手术指征是出现症状和LV功能障碍。有趣的是，最近的研究已经记录了"现实世界"转诊手术情况，有明显I类手术指征的患者未被转诊到心血管外科手术。2007年，Mirabel等人发现，欧洲心脏调查各种病因导致的有症状二尖瓣返流患者，有49%被拒绝转诊手术。虽然经常不合理，高龄、合并症和异常的射血分数是用来拒绝手术的观点。 Detaint和他的同事后来在欧洲心脏调查了101名非缺血性二尖瓣重度返流患者，发现29名患者（29%）未手术，他们没有合并症，符合指南建议的手术指征。Toledano等人调查了加拿大大约300名心脏病专家，其中一半在大学医院工作，另一半在社区医院工作，以评估他们对北美二尖瓣重度返流手术建议指南的了解。近40%的心脏病学家表示，他们会等待射血分数降至40%以下，或等待症状出现，然后再建议二尖瓣重度返流的病人手术，尽管指南1类建议如果射血分数等于或低于60%即应该手术。最近，Bach等人评估了密歇根大学超声心动图上记录的二尖瓣重度返流成年患者拒绝手术的频率。112名二尖瓣重度返流患者中，有53例未转诊接受手术，根据目前的北美指南，尽管53名患者中有39例（74%）有一个或多个手术干预适应症。 有趣的是，在研究期间，没有一位转诊给外科医生进行评估的患者被认为手术干预的风险太高，但一些患者"拒绝手术"随后死亡。作者的结论是，许多导致拒绝转诊的"感知风险"被心脏病学家或其他转诊医生错误地解释。所有这些数据都指向对执业临床医生进行持续医学教育的必要性，以增加对当前指南的熟悉程度，这将导致将患者转诊手术时机更为合适。
9 谁应该主刀手术
人们普遍认为，大多数需要手术的退行性二尖瓣返流患者，如果进行瓣膜修复而不是更换，将改善生活质量，心衰发病率较低，长期存活率更高。这主要与人工瓣膜的并发症有关，包括更高的再手术率，以及需要积极的抗凝。令人警醒的是，即使在发达国家，退行性二尖瓣疾病的二尖瓣置换仍然频繁。Gammie等人研究，2000年1月至2007年12月期间，胸外科医师协会成人心脏外科数据库中单纯二尖瓣返流患者（47126例）的修复率从51%上升到69%。欧洲心脏调查记录了50%左右的类似修复率。现实情况是当今指南建议重建瓣膜手术为主，二尖瓣置换手术仍然过于频繁。
许多最近的报告记录，在高度熟练的二尖瓣修复中心，修复率超过90%，由此可以看出最佳手术处理二尖瓣返流方法，至少20%“差距”，这转化为一个明显的不必要的二尖瓣置换几率。这项质量措施强化了当前北美准则中的一项建议：“…强烈建议心脏病学家将那些准备进行二尖瓣修复的患者转诊到具有二尖瓣修复经验多的外科中心。巴洛病人应转诊到二尖瓣修复水平高的外科医生，原因在于巴洛病人的二尖瓣病变更复杂，并且巴洛病患者通常更年轻，因此可能从瓣膜修复而不是更换中获得最大的好处，这一战略似乎尤其重要。局部瓣叶脱垂（后、前或双瓣叶）的处理方法也有显著意义，因为许多报道表明，相比后瓣叶脱垂，前瓣叶脱垂或双瓣叶脱垂修复的几率低得多。考虑到上述因素，建议将某些退行性二尖瓣疾病患者转诊到二尖瓣修复经验多的外科医生（表1）。
表 1：定向外科医生转诊：退行性二尖瓣瓣膜
二尖瓣修复转诊
最近的研究表明，二尖瓣修复手术多的外科中心的手术死亡率和围手术期并发症率较低，这进一步强调了把二尖瓣返流病人集中到指定的二尖瓣修复手术经验丰富的心脏外科中心，标准化处理。虽然二尖瓣手术数量多通常也与较高的二尖瓣修复率有关，但情况并非总是如此。在今年早些时候由大不列颠和爱尔兰心胸外科学会发表的一份报告中，涉及两国6年内为二尖瓣返流病人进行的5000多次二尖瓣手术，10个手术数量最大的中心有一个中心的二尖瓣修复率小于40%。 此外，即使在手术数量多的二尖瓣修复中心，区分个别外科医生的外科专业知识也非常重要。在有3200多例二尖瓣手术的单一机构中，尽管二尖瓣修复率为大于93%，但在对个体外科医生表现的多变量分析中，该机构中只有一名外科医生预测修复成功率较高。
持续评估实际与预测的修复率以及根据残留二尖瓣返流几率判断的修复质量也是重要的质量衡量标准。当今，如果在二尖瓣修复“参考中心”进行手术，不应超过5-10%的患者应接受“未预料到的置换”或超过轻度的残留二尖瓣返流。
10 手术技术（略）
11 手术结果
虽然退行性二尖瓣手术的再次手术免除率非常低（15年内再手术的免除率约为 95%），最新研究表明，二尖瓣重度返流可能复发。Flameng等人和David等人的研究表明，中期随访期间，每年有1-2%的患者出现中度至重度二尖瓣返流。这一观察再次强调专家级的二尖瓣修复技术，不仅在术中减轻二尖瓣返流，而且确保足够尺寸的瓣叶对合高度，以尽量减少晚期返流的风险，并且需要继续发展手术策略，以优化二尖瓣修复的远期结果。
二尖瓣修复术后的长期存活类似于年龄匹配正常人群，前提是在出现症状、心室功能障碍或心房颤动之前及时完成手术。与症状较少的患者相比，有晚期症状的手术效果不佳，因此应始终建议在症状出现时进行手术，另外，风险较低的患者应建议进行手术。射血分数小于或等于60%的是转诊手术的指征，因为如果初始射血分数小于60%，则二尖瓣手术后患者的长期存活率会受到影响。心房颤动是手术转诊的一个更具争议性的指征，但如果在手术时出现房颤，患者可能也应该接受同期房颤的改良迷宫手术，利用低温或射频，循证数据缺乏。二尖瓣修复后持续心房颤动与中风和死亡等长期发病率相关，这些患者需要密切的抗凝监测。
11 最佳实践变革
普遍的数据表明，许多退行性二尖瓣疾病患者没有得到最先进的治疗。众多证据表明，许多随访二尖瓣返流患者的心脏病学家和医生不愿意/不能及时转诊病人手术，届时成功修复二尖瓣返流将会实现最大的好处。其背后的原因肯定是多因素的，可能包括对基本概念的不了解和最近对指南的修改，以及对现代手术和结果缺乏信心或缺乏理解。两者都建议，有必要对二尖瓣返流的手术指征进行广泛的继续教育。在可行的情况下，应鼓励设立瓣膜专科门诊；当经验随着患者数量增加而扩大时，可以获得显著的结果效益。应促进内科医师、影像学家、心脏病学家和心脏外科医生之间的密切合作，以基于指南的实践为中心问题。
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