引言
咳嗽咳痰、胸腔积液10月余，病史复杂治疗无效，临床检查可谓几乎已做到了极致，诊断追踪依然异常艰难。上集，上海长征医院呼吸与危重症医学科团队分享的这位IgG4相关性疾病的患者病例，让我们领教了这类累及多器官的免疫介导疾病复杂多样的表现。恶性肿瘤？感染？其他炎症性疾病？……团队会诊中大家发生了哪些争议？本集将揭示这种特征混淆、临床难辨的疾病。到底如何层层剥茧、挖根寻源，最终找到确诊手段，关键在于如何尽早识别，想到往这个方向去追踪？思维方向极其重要。通过本案例的分享，我们得到了宝贵的经验和教训，望能得到大家的斧正。
复杂多变的病史原因难查，治疗无效病情反复，结合右前胸壁病灶活检对患者病史总结特点……诊断思路该往哪个方向考虑？讨论争端在哪？这位59岁的男性患者于2021年7月主诉「咳嗽、咳痰10月余，发现胸腔积液10月余」入住我院呼吸与危重症医学科。经过一系列检查，最后在胸腔镜下吸出深黄色胸水1.2L，依次观察前，侧，后，内上壁层胸膜及膈肌，见壁层胸膜散在结节状突起……团队对患者的病史特点进行了全面回顾，总结出以下四个特点：
1、老年男性，以咳嗽咳痰伴活动后气急起病，外院抗细菌、诊断性抗结核治疗效果不佳。
2、查体主要以右侧胸腔积液阳性体征为主要表现，第二性征减退。
3、胸部CT、PET/CT、气管镜检查发现病变主要累及气管支气管、全身多处淋巴结、双侧胸膜、腹膜后、胸/腹主动脉，合并垂体瘤可能；右侧胸腔积液为渗出液，以淋巴细胞升高为主，蛋白含量异常升高；血清球蛋白及IgG4明显升高。
4、结核相关痰/血/肺泡灌洗液检测均阴性，支气管黏膜、纵隔淋巴结病理未查见恶性肿瘤，肿瘤医院病理会诊提示支气管黏膜慢性炎。
我们随即展开科室疑难病例讨论会：
该患者的主治医师王琼：患者考虑非感染性病变可能性较大，不像实体肿瘤，血液系统肿瘤可能性较大，病变累及淋巴组织，应首先考虑淋巴瘤，不能排除浆细胞病。非感染性非肿瘤病变中，首先需要考虑lgG4相关性疾病，它可累及全身各个脏器系统，外周血lgG4水平明显升高，最终需要依靠病理明确诊断；
主治医师陈杨：需要考虑支气管淀粉样变性可能，淋巴瘤、浆细胞瘤尚不能排除，lgG4相关性疾病需要考虑，与病理科沟通完善刚果红染色、lgG4免疫组化；
主治医师宋慧慧：患者辅助检查示球蛋白明显升高，IgG4明显升高，PET/CT显示炎性病变累及肺、胸膜、淋巴系统，气管镜可见大气道受累，倾向于lgG4相关性疾病，需完善活检标本IgG4免疫组化明确。垂体病变是否能由IgG4相关性疾病一元化解释，需要完善激素及垂体MR增强明确。其他需要考虑鉴别的疾病包括浆细胞病，冒烟型骨髓瘤及多发性骨髓瘤，该患者M蛋白已抽，但结果尚未回报，需要待M蛋白回报后再行诊断；
副主任医师齐广生：血液系统疾病如淋巴瘤、浆细胞瘤、淀粉样变性需要考虑，外院EBUS-TBNA病理未明确诊断，且该患者病症逍遥，关注M蛋白及病理结果回报，必要时再次行淋巴结活检。lgG4水平升高，但非特异性指标，最终确诊需依靠病理学；
副主任医师方正：患者起病缓慢，病程逍遥，全身多脏器累及，主要分布于肺、支气管粘膜、双侧胸腔、淋巴结、垂体等处，内镜下病灶呈增殖性改变，需首先考虑恶性肿瘤。病程长却无明显症状或病变进展表现，不像实体瘤，需考虑淋巴增殖性疾病，但患者病程中无低热、盗汗等症状，即使存在淋巴瘤，惰性可能性较大。病理需加做IgG4明确；
主任医师石昭泉：患者多系统累及，但以活动后气急为主要症状，右侧胸腔积液及气管镜下大气道广泛病变为显著表现，需考虑系统淀粉样变性、淋巴瘤、自身免疫性疾病等。多发性骨髓瘤可能性相对较小，诊断仍待活检病理结果明确。
科主任唐昊：感染基本不考虑。lgG4相关性疾病容易漏诊、误诊，外周血lgG4明显升高，占升高的球蛋白近1／4，重点考虑IgG4相关性疾病，需完善病理评估lgG4浸润比例，尤其是胸膜活检的病理组织以协助诊断；球蛋白异常升高，需考虑淀粉样变性、浆细胞病，需完善病理刚果红染色；再次淋巴瘤亦是需要鉴别的疾病，根据患者病史，即使最终确诊为淋巴瘤，恶性程度亦属较低。患者尚未行垂体磁共振检查，需要进行该项检查并筛查垂体轴相关激素明确垂体病变性质。
最终我团队得出的结论是：考虑IgG4相关性疾病可能性最大，待M蛋白、自身抗体结果，气管镜及胸腔镜活检组织病理加做IgG4免疫组化及刚果红染色，完善垂体增强MRI及垂体相关激素水平检测。若病理仍无明确提示，可考虑二次胸腔镜、气管镜或淋巴结活检。
讨论结果如上，如何进行诊断分析及鉴别诊断呢？
团队认为，应该以该患者多器官受累的全身性疾病为切入点进行分析，诊断思路线图如下（图8）：
图8：诊断思路线路图
多个支持点、不支持点，逐步厘清思路，拔云见日……胸腔镜病理成为最后诊断及诊断依据分析至此，思路已逐渐清晰。是感染性疾病吗？分析：包括结核病或非结核分枝杆菌感染、真菌病、寄生虫病或其他特殊感染。感染性病变累及多器官的患者往往全身中毒症状明显，血象、CRP、PCT、G实验、内毒素试验等感染炎症指标会有相应升高，但该患者的症状及上述指标均无异常升高。但该患者血沉明显增快，感染性疾病中首先想到的便是结核病，但外院已完善了结核病相关检查均无结核依据，且诊断性抗结核治疗近3个月后评估疗效不佳，因此基本可排除结核病在内的感染性疾病。
是非感染性疾病吗？首先看肿瘤性疾病：外院通过多灶活检送病理学、胸水找脱落细胞学检查均无恶性细胞依据，实体恶性肿瘤基本可以排除，但也不除外一些罕见的恶性肿瘤，炎性肌纤维母细胞瘤是一种间叶源性低度恶性肿瘤，常伴有大量浆细胞和淋巴细胞浸润，最终依赖组织活检病理检查。
肿瘤性疾病需重点鉴别血液系统肿瘤：
淋巴瘤，可见于中老年男性，血沉升高，病变累及全身多处浅表淋巴结及纵隔、腹膜后淋巴结，同时还累及气管支气管黏膜及双侧胸膜。但病程中始终无低热、盗汗、消瘦症状，颈部淋巴结超声提示有缩小，而淋巴瘤往往是以无痛性进行性淋巴结肿大为主要特点的，外院病理显示病灶部位淋巴细胞浸润，但未查见异常淋巴细胞浸润。最终确诊依靠病理学检查结果。
淀粉样变性，是由多种原因造成的淀粉样物质在体内各脏器细胞间沉积，致使受累脏器功能逐渐衰竭的一种临床综合征。常见受累脏器有肾脏、心肌，累及肺的淀粉样变性多数以气管支气管损伤、肺泡沉积为特征，病理见到镜下无定形物质沉淀，且刚果红染色阳性可明确诊断。该患者需要强烈怀疑此疾病可能，病理加做刚果红染色。
多发性骨髓瘤，一种浆细胞恶性增殖性疾病，多发于中老年男性，常伴有多发性溶骨性损害、高钙血症、贫血、肾损害，确诊主要依赖于骨髓流式、M蛋白。目前各项检查尚未发现上述伴随征象，需继续等待M蛋白结果回报。
朗格汉斯细胞组织细胞增生症，这种病发生基因突变导致快速生长增殖，在不同器官堆积造成局部组织占位、破坏，目前被认为是血液系统疾病中的炎性髓系肿瘤。成人发生朗格汉斯细胞组织细胞增生症最长受累的器官是肺，其次骨和皮肤，也可累及淋巴结、垂体、甲状腺，病理诊断是金标准。
非肿瘤非感染性疾病的一大类疾病就是自身免疫性疾病，该患者PET/CT及组织病理均提示炎性病变，根据目前提供的病史与辅助检查资料，需要考虑以下疾病：
1、IgG4相关性疾病：球蛋白异常升高，其中血清IgG4水平升高至5倍以上，但病变多累及腺体，如胰腺、泪腺、腮腺、颌下腺等，较少累及气管支气管、胸膜，需依靠气管镜与胸腔镜病理学检查（加做IgG及IgG4）。
2、结节病：病变可累及全身多脏器，常见肺实质、淋巴结、皮肤、关节、肝、肾及心脏等组织，该患者球蛋白增高，胸部影像学检查显示纵隔淋巴结对称肿大，I期结节病可不伴肺浸润，但男性患者较少见，病程中症状不明显，仍需依靠病理学并排除其他肉芽肿性疾病。
3、ANCA相关性血管炎：病变主要累及小血管，症状往往较为显著，可表现为发热、关节痛、肌肉疼痛、乏力、消瘦等，当累及肺、肾脏时常急性起病，短时间内出现肺泡出血、肾炎，导致呼吸衰竭、肾衰竭，ANCA阳性可明确。
接下来，我们还需要做哪些检查呢？
M蛋白：血清IgG 53.40g/L，血清IgA 1.04g/L，血清IgM 1.11g/L，血κ-轻链 9.72g/L，血λ-轻链 6.14g/L，血κ/λ比值 1.583，血清IgE 11.20IU/ml；血清蛋白电泳、固定电泳未见异常蛋白区带。
全套自身抗体检测：抗核抗体（核仁），抗核抗体1:100（阳性），抗核抗体1:1000（弱阳性），余阴性。
全身激素水平（见下表）：
|
_ |
7/22/21 |
8/9/21 |
参考范围 |
|
FT3（pmol/L） |
2.25 |
2.82 |
3.1-6.8 |
|
FT4（pmol/L） |
5.3 |
6.87 |
44552 |
|
TSH（mIU/L） |
3.69 |
4.86 |
0.27-4.2 |
|
雌二醇（pmol/L） |
36.7 |
36.7 |
40.37-161.48 |
|
睾酮（nmol/L） |
0.08 |
0.06 |
4.94-32.01 |
|
泌乳素（mIU/L） |
1288.61 |
1488.98 |
73.35-411.28 |
|
FSH（mIU/ml） |
0.03 |
0.04 |
0.57-12.07 |
|
LH（mIU/ml） |
0.38 |
0.51 |
0.95-11.95 |
|
GH（uIU/ml） |
0.63 |
- |
0-7.41 |
|
IGF-1（ng/ml） |
47.6 |
53.1 |
55-483 |
|
皮质醇（0:00） 皮质醇（8:00） 皮质醇（16:00） 单位：nmol/L |
48.80 48.55 60.49 |
55.31 52.93 62.33 |
116.09-1061.38 |
|
ACTH（0:00） ACTH（8:00） ACTH（16:00） 单位：pmol/L |
1.72 3.04 2.37 |
3.02 2.02 0.22 |
上午7-10点 1.59-13.99 |
患者甲状腺相关抗体检测、超声（腮腺、颌下腺、甲状腺、甲状旁腺、乳腺）均未见异常。上腹部CT平扫：胰腺体尾部增大、饱满，肝小囊肿，腹膜后多发小淋巴结，胆囊、肝内外胆管、肾脏、脾脏、肾上腺均未见异常。头颅MR平扫 增强（2021-7-27）：垂体瘤（长径约2.6cm）；松果体区囊肿；双侧筛窦、右侧额窦炎。
气管镜病理：「右中叶与右下叶分嵴隆突处」少量假复层纤毛柱状上皮衬覆黏膜，固有层内见大量淋巴浆细胞浸润，局部组织机械损伤较重，结构难以辨认，结合免疫组化标记结果，提示慢性炎症改变。其间见少量IgG4阳性细胞，未达诊断标准，但结合临床血清学IgG4水平升高，考虑IgG4相关硬化性疾病不能除外。免疫组化结果：CK(pan)( )，TTF-1(少数阳性)，CD45LCA( )，CD138(多量细胞 )，IgG4(少量阳性)，IgG(弱阳性)，Ki67(10%阳性)，CD38(部分 )，特殊染色：刚果红（-）。
胸腔镜病理（图9，由上到下分别为HE染色、浆细胞染色、IgG4阳性浆细胞染色图）：「壁层胸膜」纤维脂肪组织中见大量淋巴浆细胞及组织细胞浸润，免疫组化显示局灶IgG4阳性细胞增多，约20~80个/HPF，结合临床血清学IgG4水平升高，考虑IgG4相关硬化性疾病可能；免疫组化结果：Ki67(20%阳性)，CD138(部分阳性) ，IgG4(部分阳性)， IgG(少数阳性)，CKpan(-)，CD8(部分阳性)，MUC-4(-)，CD38(部分阳性)，ALK(-)，CD10(-)，CD20( )，CD23(FDC )，CD3( )，Kappa(少数阳性)，Lambda(少数阳性)，CD19( )。
图9：胸腔镜病理
综上，该患者最后诊断为：1、IgG4相关性疾病（气管支气管、双侧胸膜、淋巴结、腹膜后、胸腹主动脉、胰腺）；2、垂体泌乳素瘤；3、松果体区囊肿。
诊断依据是：应用2019年ACR/EULAR制定的IgG4-RD分类标准[1]进行诊断共有 4个步骤：（1）必须符合纳入标准；（2）不能符合任何一项排除标准；（3）包含项目逐一评分；（4）总分≥20分可诊断。
第一步纳入标准：包含以下典型器官的临床或影像学特征，如胰腺、唾液腺、胆管、眼眶、肾脏、肺脏、主动脉、腹膜后、硬脑脊膜或甲状腺，或以上器官不明原因的炎症伴淋巴、浆细胞浸润的病理证据。该患者病灶累及胰腺、肺脏、主动脉、腹膜后，胸膜病理提示淋巴、浆细胞浸润。
第二步排除标准：该患者目前不存在以下任何情况：
1、临床：（1）发热（2）对激素治疗无客观反应（目前尚无法作判断）。
2、血液学：（1）不明原因的白细胞减少症和血小板减少症：病程中曾有一过性白细胞低下，考虑与抗生素、非甾体类药物使用有关，停药后恢复正常。（2）外周血嗜酸性粒细胞增多：指嗜酸性粒细胞计数>3000/mm3 。（3）ANCA阳性。（4）抗体阳性：指明确提示某些自身免疫病的抗体。（5）冷球蛋白血症。
3、影像学：（1）怀疑恶性肿瘤或感染的影像学检查，尚未充分证实：该患者外院病理检查均无恶性依据。（2）影像学进展迅速：4~6周内明显恶化。（3）长骨病变符合 ErdheimChester病：长骨多灶性骨硬化性病变，通常双侧骨干受累。（4）脾肿大：脾大，>14 cm，无其他原因可以解释（如门脉高压）。
4、病理学：（1）细胞浸润提示恶性肿瘤，尚未充分评估。（2）符合炎性肌纤维母细胞瘤的标记。（3）突出的中性粒细胞炎症：中性粒细胞浸润在IgG4RD中少见，只有在肺部或黏膜部位周围偶尔出现。大量中性粒细胞浸润或中性细胞性脓肿强烈提示非IgG4RD。（4）坏死性血管炎：尽管血管损伤（如闭塞性静脉炎或动脉炎）是IgG4RD的典型特征，但血管壁中存在纤维素样坏死为非IgG4RD的有力证据。（5）显著的坏死改变：小坏死灶偶尔可出现在有导管器官的管腔表面，但带状坏死如无合理解释（如支架植入），属于非IgG4RD的有力证据。（6）原发性肉芽肿性炎症：炎症丰富的上皮样组织细胞，包括多核巨细胞和肉芽肿形成不属于IgG4RD的典型表现。（7）巨噬细胞/组织细胞病的病理特征：如S100 阳性常为罗道病的病理特征。
5、已知的以下诊断：桥本甲状腺炎（如果只有甲状腺受累）：IgG4RD患者可以并发桥本甲状腺炎，但部分桥本甲状腺炎属于IgG4RD疾病谱。该患者符合纳入标准，同时不符合任何一项排除标准，故进行第三步，加权分（见下表）：
该患者胸腔镜病理提示存在密集的浆细胞、淋巴细胞浸润（ 4），血清IgG4水平超过5倍以上（ 11），胸部增强CT及PET/CT提示炎性病变累及胸椎旁带状软组织（ 10）、弥漫性胰腺体尾部增大（ 8）、腹膜后显示腹主动脉壁弥漫性增厚（ 4），第四步加权总分共计37分，超过20分，故IgG4相关性疾病诊断较为明确。
泌乳素瘤（PRL瘤）是最常见的功能性垂体瘤（约占半数），也是病理性高泌乳素血症最主要的原因。多见于20~40岁青壮年，女性显著多于男性，男性患者几乎都是大腺瘤（≥10mm）。PRL瘤的发病机制尚未完全阐明，除了下丘脑泌乳素释放因子（PRF）和泌乳素释放抑制因子（PIF）调节紊乱外，PRL分泌细胞本身功能缺陷及其影响因素尚待明确。
PRL瘤的临床表现可从毫无症状偶然发现到垂体功能减退，甚至垂体卒中、失明等轻重不一；男性垂体PRL腺瘤患者，虽有高泌乳素血症相应症状（包括性欲减退、阳痿、不育三联征），但常常被忽视，未能及时确诊，直至肿瘤体积增大，出现肿瘤压迫症状，包括占位性神经症状与垂体功能减退症状。
该患者男性，近3年余性欲下降，第二性征减退，垂体相关激素水平检测提示高泌乳素血症，伴随雌激素、孕激素、雄激素、甲状腺素、皮质激素水平低下，头颅增强MR提示垂体大腺瘤（长径>2.6cm），故垂体PRL瘤诊断较为明确。是否可由IgG4相关性疾病一元论解释垂体病变？
IgG4相关性疾病累及中枢神经系统者较为少见，而在中枢神经系统受累的病例中最常见的类型是肥厚性硬脑膜炎，脑实质受累少见，部分患者可出现垂体炎。IgG4相关性疾病引起的垂体炎，垂体前叶及后叶均可受累，多见于中老年男性患者，IgG4相关垂体炎最常见的临床表现为垂体功能减退，也可表现为尿崩症及垂体前叶功能减退，伴随乏力、厌食、体重下降、烦渴、多尿等。该患者虽有垂体后叶相关激素水平减退，但泌乳素水平异常升高无法用IgG4相关性垂体炎解释，虽然垂体瘤切除手术病理可最终明确诊断，但目前尚无法完全排除IgG4相关性垂体炎可能，可通过激素治疗期间随访垂体MR增强观察垂体瘤大小变化反推垂体病变性质。
对该案例我们得到的经验和体会有4条，希望与同道分享IgG4相关性疾病是一类累及多器官的免疫介导疾病，本病表现复杂多样，常与恶性肿瘤、感染及其他炎症性疾病难以鉴别，早些年容易被漏诊、误诊，近几年才逐渐被医学界关注重视。我们必须知道，任何单一指标均无法对该疾病进行准确诊断和分类，需要结合临床病史、血清学、影像学和组织病理学特征进行综合分析诊断。
临床病史资料是我们诊断分析的基石。该患者来我院就诊前的病史资料是不全的，通过我们临床医生与患者、患者家属以及与外院呼吸科同事沟通交流，使得就诊前的病史资料得到极大的完善，有助于我们通过外院已完善的辅助检查结果以及抗感染、抗结核治疗反应，以判断得出病变基本就锁定在非感染性病变这一大类疾病范畴。
血清IgG4升高是IgG4相关性疾病的诊断的关键指标。虽然IgG4特异性不高且部分IgG4相关性疾病的血清IgG4水平可以在正常范围内，但绝大多数患者血清IgG4水平是升高的。该病例的血清IgG4水平异常升高，是我们临床医生关注并聚焦IgG4相关性疾病的重要折点，也是与病理科沟通加做IgG4及IgG免疫组化的关键指标。
超声、影像、核医学是对包括IgG4相关性疾病在内的全身系统性疾病诊断评估的重要辅助检查。临床上如遇到累及多组织脏器的病变，需根据临床表现选择适当的检查方法评估组织脏器。回顾该病例去年的PET/CT检查便已指出炎性病变，且高代谢病变累及部位均已清楚显示。建议有条件者完善PET/CT检查，一方面有助于评估病变受累程度，另一方面有助于初步判断病变性质，也为后续穿刺活检部位的选择提供指导依据。
特征性病理改变是诊断IgG4相关性疾病的重要依据。该患者外院的临床诊断从起初的感染性病变、结核病，再跨越到后来的淋巴瘤，仅仅是因为病理活检提示「少量淋巴细胞不典型增生」，尽管后来将切片拿去肿瘤医院病理科会诊，再次打回「慢性炎症」，但依旧让这个疾病被蒙上了厚厚的面纱。可见，病理检查在临床实际应用中存在较大的困难：一方面，组织标本取材部位、方法等造成取材难、技术性偏差；另一方面，IgG4相关性疾病不同受累脏器的组织学表现不同（大量淋巴和浆细胞浸润、席纹状纤维化、闭塞性静脉炎三大特征占比并非统一制式的），这对病理科医生来说具有迷惑性。如何从众多司空见惯的肺癌、胃癌等恶性肿瘤组织切片中关注到这么一个「异类」，并针对性地加做某些特异性高的组化标志物以明确，这对病理科医生来说极富有挑战性。而这个过程中需要临床医师提供详细的病史资料、血清学阳性结果以及影像学检查，将临床分析思路及时与病理科医生沟通。
综上结论——IgG4相关性疾病是一类累及多器官的异质性疾病，基于完整的病史资料，血清IgG4、影像学、病理学检查结果，联合相应学科科室共同明确诊断。
后记：对该病例由于重点分享诊断及鉴别诊断，故治疗历程未予说明。但考虑到读者对患者的关心，我们将治疗后气管镜下的结果告诉大家。
2021年8月10日开始予口服泼尼松片40mg 1/日治疗，患者自觉胸闷症状较前好转，治疗1周后复查气管镜（图10，下排），并对比治疗前气管镜图像（图10，上排）：
图10：患者2021年7月19日气管镜（上排）vs. 2021年8月16日气管镜（下排）
显示气管及支气管黏膜广泛不规则隆起病变明显缩小，提示对激素治疗反应良好。
参考文献：[1] 张文, 董凌莉, 朱剑, 等. IgG4相关性疾病诊治中国专家共识[J]. 中华内科杂志, 2021, 60(3): 192-206. DOI:10.3760/cma.j.cn112138-20200803-00726
专家介绍
唐昊
上海长征医院（海军军医大学第二附属医院）呼吸与危重症医学科主任，中华医学会呼吸病学分会 9/10届青委会委员，中国医师协会呼吸医师分会青年委员，上海市医学会呼吸病学分会委员，上海市医学会呼吸病学分会哮喘学组副组长，上海市医师协会呼吸医师分会委员，上海市优秀学术带头人，上海市曙光学者，上海市浦江人才，上海市科技启明星。
石昭泉
上海长征医院（海军军医大学第二附属医院）呼吸与危重症医学科主任医师、教授，博士，美国Lovelace呼吸研究所博士后，研究生导师。主要研究方向：哮喘、COPD的基础研究和临床防治及肺癌介入治疗。学术兼职：上海市医学会呼吸专业委员会委员，上海市抗癌协会呼吸肿瘤内镜专业委员会常委，上海市康复工程研究会呼吸康复专业委员会委员。国家自然科学基金、江苏省、安徽省、苏州市科技项目及奖项评审专家；上海市医疗事故鉴定专家组专家成员；上海市呼吸专业质控督查专家。
王琼
上海长征医院（海军军医大学第二附属医院）呼吸与危重症医学科主治医师、硕士。主要研究方向：睡眠呼吸障碍，肺癌，内镜介入治疗。
本文完
采写编辑：冬雪凝
排版：刘旋
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