秋高气爽心旷心怡，怎奈流感随之而来。在我们关注流感诱发的急性炎症时，还要警惕身体中埋藏的一颗“延时炸弹”：系统性慢性炎症。Nature Medicine 杂志上曾发表一篇斯坦福大学David Furman 教授团队的综述文章，对慢性炎症进行详细讲述。
炎症与免疫过程参与一些特定疾病的发生发展，导致多种健康问题。研究表明，超过50%的死亡与炎症疾病相关，如缺血性心脏病、中风、癌症、糖尿病、自身免疫疾病等。慢性炎症的影响可能会贯穿机体的整个生命周期。
图1 慢性炎症的原因及危害（Chronic inflammation in the etiology of disease across the life span）
炎症本是身体的一种自我保护机制，会有多种细胞因子参与调节过程。一些主要的促炎细胞因子（如IL-1β、IL-6和TNF-α）以及抗炎细胞因子（如IL-4、IL-10和TGF-β）的分泌异常是引发慢性炎症的重要原因。已有研究证实，TNF-α、IL-6、TGF-β、IL-10与慢性炎症相关的肿瘤发生密切相关。临床上，通常以C反应蛋白（CRP）在血液中的含量作为系统性炎症检测的指标。
促炎细胞因子
01 肿瘤坏死因子：TNF
肿瘤坏死因子是一类具有炎症介导作用的活性细胞因子，根据其细胞来源和分子结构不同，可分为α和β两型。
TNF-α是一种多效性细胞因子，在淋巴器官发生、炎症、抗肿瘤活性和宿主对细胞内病原体的防御中具有重要作用。TNF-α由多种细胞表达，如巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞、T淋巴细胞和自然杀伤（NK）细胞，其受体包括TNFR1和TNFR2。TNFR1几乎在所有有核细胞上构成型表达，主要负责TNF-α的炎症功能，而TNFR2仅在特定的细胞类型上表达，如骨髓源性抑制细胞、Treg细胞和单核细胞，与TNF的调节功能相关。
TNF-α具有多种促炎特性，与脓毒症、其他几种炎症性和自身免疫性疾病有关，包括结肠炎和类风湿性关节炎（RA）。TNF-α和IL-1通过刺激IL-6合成进一步发挥继发性炎症作用。TNF-α还与IL-6和IL-11诱导肝脏产生急性期反应蛋白。
TNF-β由活化的T和B细胞产生，结合与TNF-α相同的高亲和力受体。其性质类似于TNF-α，包括诱导多种转化、病毒感染和肿瘤细胞的凋亡（程序性细胞死亡），以及刺激多种PMN效应器功能。
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02 白介素IL-1家族
IL-1是典型的原发性炎症细胞因子，可激活包括细胞因子、趋化因子、、黏附因子等复杂信号，在炎症和先天性及适应性免疫的启动和协调中起关键作用。IL-1在肿瘤的内源性、癌源性和外源性、微环境驱动的相关炎症之间发挥作用。目前靶向IL-1主要集中在临床前研究，用于评估不同治疗背景下IL-1阻断策略效果。
IL-1家族在生理和病理条件下均受到诱导剂、拮抗剂和抗炎细胞因子的严格调控。其中包括七种具有激动剂活性的分子（IL-1α、IL-1β、IL-18、IL-33、IL-36α、β和γ）、三种受体拮抗剂（IL-1Ra、IL-36Ra和IL-38）和一种抗炎细胞因子（IL-37），而IL-1受体（IL-1R）家族则包含了10种分子。IL-1的促炎作用取决于激动剂、拮抗剂和抑制性受体之间的平衡。
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03 白介素IL-6家族
IL-6因子家族包括IL-6、IL-11、IL-27、IL-31、OSM、LIF、CNTF、CT-1和 CLCF 1。家族成员具有共同的β受体信号亚基，激活各种细胞内信号通路。IL-6家族都在维持免疫稳态、造血、炎症、发育和代谢等生理调控中发挥至关重要的作用。因此，这些细胞因子的失活往往会导致慢性疾病和肿瘤。目前，IL-6细胞因子家族被认为是慢性免疫疾病如炎症性关节炎、巨细胞动脉炎等临床干预的主要靶点。
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抗炎细胞因子
01 白介素IL-4
IL-4主要由活化T细胞、肥大细胞产生，抑制内皮细胞及单核细胞合成分泌IL-1、IL-6和TNF-α等炎性细胞因子，起到抑制促炎细胞因子合成，发挥抑制炎症反应的作用。IL-4通过两种不同的受体复合物启动信号转导，I型受体由IL-4Rα和普通γ链/IL-2Rγ亚单位组成，对IL-4具有特异性，而II型受体由IL-4Rα和IL-13Rα1亚单位组成，可被IL-4或IL-13激活。在类风湿性关节炎中，IL-4通过抑制类风湿关节炎患者滑膜产生多种促炎细胞因子，在过敏性炎症和哮喘的发展中发挥核心作用。
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02 白介素IL-10
IL-10是具有抗炎特性的多效细胞因子，主要由抗原呈递细胞如活化的 T 细胞、单核细胞、B 细胞和巨噬细胞分泌，通过激活巨噬细胞抑制炎症细胞因子如TNF-α、IL-6和IL-1的表达。IL-10还能够抑制IL-2诱导的NK细胞产生IFN-γ，以及抑制IL-4和IFN-β诱导的单核细胞MHC II类表达。IL-10R复合物是由两个配体结合亚单位（IL-10R1）和两个辅助信号亚单位（IL-10R2）组成的四聚体。
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03 转化生长因子TGF-β
TGF-β具有多种生物学功能，对细胞的生长增殖、分化、凋亡、迁移和免疫都有重要的调节作用。TGF-β存在三个亚型，分别为TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3，均可以结合细胞表面相同的受体（包括TGFBR1、TGFBR2、TGFBR3）。
TGF-β具有双重功能，在正常细胞和癌症发展初期，属于肿瘤抑制因子，抑制细胞增殖并刺激凋亡；但在肿瘤后期，TGF-β成为肿瘤促进因子，促进肿瘤细胞侵袭和转移。此外，TGF-β是T细胞应答的关键调节因子，它在调节应答中扮演着重要的角色，调节几乎由每一个固有和适应性免疫细胞介导的应答，包括树突状细胞、B细胞、NK细胞、先天淋巴细胞和粒细胞。
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参考资料：
[1]David Furman , et al. Chronic inflammation in the etiology of disease across the life span. Nature medicine, 2019
[2]Cecilia Garlanda and Alberto Mantovani, Interleukin-1 in tumor progression, therapy, and prevention. Cancer Cell, 2021
[3]Simon A. Jones and Brendan J. Jenkins, Recent insights into targeting the IL-6 cytokine family in inflammatory diseases and cancer. Nature Reviews | Immunology, 2018
[4]Rojas, et al. IL-10: A Multifunctional Cytokine in Viral Infections. Special Issue, 2017
[5]John B. Pawlak, Gerard C. Blobe. TGF-β superfamily co-receptors in cancer. Developmental Dynamics, 2021.
[6]Shuchen, Xin-Hua, Feng. TGF-β signaling in cancer. Acta biochimica et biophysica Sinica, 2018.
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