第24届全国临床肿瘤学大会暨2021年CSCO学术年会于2021年9月25-29日举行，本届大会的主题为“聚焦创新研究，引领原创未来”。大会继续秉承CSCO的根本宗旨，在特殊时期采取新的形式积极开展学术交流活动，促进国内临床肿瘤学领域的学术交流和科技合作，鼓励支持临床研究和创新，提倡多学科规范化综合治疗基础上的精准肿瘤学，积极推动学科大发展。本次CSCO大会上，北京大学人民医院、北京大学血液病研究所江倩教授进行了“慢性髓系白血病（CML）治疗反应与结局预测”主题报告，医脉通将主要内容整理如下。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在慢性髓系白血病（CML）中的应用已有20余年，其疗效有目共睹。近年CML的TKI治疗研究重点在于探索能够预判患者的分子学反应和治疗结局的指标。总体而言，临床和分子遗传学因素、社会人口学因素以及这些因素的整合有助于CML患者治疗结局的预判。
临床和分子遗传学因素
常用的CML预后评估因素及模型
影响CML预后的临床因素包括诊断时的预后评分、转录本类型、附加染色体异常、患者年龄、合并症、基因组学改变、一线TKI的选择、血药峰/谷浓度比、早期分子学反应、分子学反应深度和持续时间、BCR-ABL减半时间、免疫相关因素等。
TKI治疗后，超过70%患者可获得主要分子学反应（MMR），达到MMR意味着疾病控制较好，可获得较长生存。深度分子学反应（DMR）较MMR更进一步，国际标准化值小于0.01%，获得DMR意味着疾病更稳定，未来甚至可能停药。利于达到MMR和DMR的临床因素包括女性、Sokal和ELTS评分低危、白细胞<100×109/L、血红蛋白≥120g/L、使用二代TKI；利于达到MMR和DMR的分子学因素包括BCR-ABL 3个月时<10% 6个月时<1%、早期达分子学反应、BCR-ABL≤10%且减半时间≤40天；不利于达到MMR和DMR的因素包括BCR-ABL转录本类型为e19a2和e1a2、2个月BCR-ABL/ABL比值>1.52%、3个月BCR-ABL/GUSB比值>0.19%、BCR-ABL减半时间较长。
评判预后较为简单的方法是评估疾病危险度，危险度评估适用于慢性期CML患者，评估方法有多种：化疗时代的Sokal评分、干扰素时代的Hasford评分、TKI时代预测 CCyR治疗反应的EUTOS评分。ELTS评分初始用于伊马替尼一线治疗CML患者的预后评估。近年研究证实，ELTS评分在预测CML相关死亡方面优于Sokal评分，能更好地识别高危死于CML加速期的患者。
ELTS评分能更好预测治疗反应和结局，并有助于治疗选择
北京大学人民医院血液科对近10余年可计算Sokal和ELTS评分的慢性期CML患者开展了一项回顾性分析，旨在明确ELTS评分是否可以较好地预测中国CML患者的疾病危险度和CML相关死亡。该回顾性分析同时比较了ELTS评分与Sokal评分对细胞遗传学和分子学反应的预测能力以及对无治疗失败生存、无疾病进展生存和总生存等指标的预测能力。该研究共纳入1661例慢性期CML患者，其中接受一代TKI伊马替尼一线治疗患者占83%，接受二代TKI尼洛替尼和达沙替尼一线治疗患者分别占12%和5%。研究结果显示，Sokal评分低、中、高危患者分别为44%、32%、24%，ELTS评分低、中、高危患者分别为66%、25%、9%，二种评分评估的危险度存在差别，且所有人群以及一代TKI一线治疗人群和二代TKI一线治疗人群均存在差别。该研究还显示，ELTS和Sokal评分低、中、高危患者的治疗反应均存在明显差别，但ELTS评分低、中、高危患者的治疗反应差别较Sokal评分低、中、高危患者的治疗反应差别更显著。一代TKI一线治疗患者中，与Sokal评分中、高危患者相比，ELTS评分中、高危患者获得细胞遗传学和分子学治疗反应的可能性更低，无治疗失败生存、无疾病进展生存、总生存更差；二代TKI一线治疗患者中，Sokal评分只能预测细胞遗传学反应和MMR，不能预测MR4.5，ELTS评分则对三个指标均有预测作用。多因素分析显示ELTS评分是独立预后因素，能更好地预测无治疗失败生存和无疾病进展生存，而Sokal评分只能在单因素分析时预测无治疗失败生存。上述结果表明，二种评分系统相较，ELTS评分能更好识别中高危CML患者，更好预测治疗反应和治疗结局。
大量数据证实，对于中高危CML患者，二代TKI相较于一代TKI能更好地降低疾病进展的发生，因此NCCN指南推荐中高危CML患者接受二代TKI作为一线治疗，但是并没有明确指出选择哪种评分系统定义中高危患者。北京大学人民医院血液科进一步探索了Sokal评分中、高危CML患者和ELTS评分中、高危CML患者是否更适合接受二代TKI治疗。倾向性评分匹配分析结果显示，Sokal评分低危CML患者二代TKI一线治疗时细胞遗传学反应获益更多，但结局无差别；ELTS评分低危患者二代TKI一线治疗时细胞遗传学和分子学反应获益更多，结局同样无差别。即Sokal评分或ELTS评分下的低危CML患者二代TKI一线治疗时虽然分子学反应和细胞遗传学反应更好，但结局无差异。此外，Sokal评分中危CML患者二代TKI一线治疗时的无治疗失败生存更好，ELTS评分中危CML患者二代TKI一线治疗时的无治疗失败生存和和无疾病进展生存均更优，提示ELTS评分中危的CML患者更应接受二代TKI作为一线治疗，可获得更好的细胞遗传学反应和分子学反应，同时可减少治疗失败和疾病进展的发生。高危CML患者由于匹配人数较少无统计学差异，但ELTS评分和Sokal评分下二代TKI一线治疗均可为高危CML患者带来更长的无治疗失败生存和无疾病进展生存。
该研究近期发表在Leukemia杂志上（Leukemia. 2021 Aug 19. doi: 10.1038/s41375-021-01387-y.）。研究结果拓展了ELTS评分的作用，ELTS评分不仅可以预测疾病相关死亡，还可以预测治疗反应以及CML相关死亡以外的其他结局。ELTS评分中高危CML患者更多获益于二代TKI一线治疗这一结论将有助于指导临床治疗选择。
BCR-ABL转录本类型对治疗反应、结局和治疗选择的影响
除了疾病危险度评估外，患者初诊时的BCR-ABL转录本类型和水平也存在评估价值，包括多种少见的BCR-ABL转录本。北京大学人民医院血液科对4750例CML患者的统计分析表明，只有不足2%患者携带少见BCR-ABL转录本类型，少见转录本类型多数为e19a2和e1a2（p230和p2190），超过98%患者携带常见转录本类型，如e13a2/e14a2（p210）。携带少见转录本类型e19a2和e1a2的患者接受一代TKI伊马替尼一线治疗后，获得细胞遗传学反应和分子学反应的可能性较低，且无事件生存和无疾病进展生存较差，但接受二代TKI一线治疗后获得治疗反应的患者比例增加。上述结果显示，极少数患者出现少见转录本类型，e19a2和e1a2转录本类型接受伊马替尼一线治疗疗效不佳，这类患者更可能获益于二代TKI治疗（Br J Haematol.2018;182(5):693-700）。
二代TKI有可能克服体突变带来的不良预后
近年相关研究开始探索CML中的DNA组学改变，研究结果显示CML初诊和疾病进展时都可能存在DNA异常。英国的一项研究探索了初诊CML的伴随体细胞突变与治疗结局的关系，研究结果显示初诊CML伴随体突变的发生率不足30%，对比1年内治疗失败、耐药、无治疗反应的患者和有治疗反应的患者发现，无治疗反应患者携带体突变的可能性更高，提示基线体突变可能与后续耐药相关。进一步分析显示，体突变基因多与表观遗传学修饰相关，其中突变比例较高的基因包括ASXL1、IKZF1、CREBBP、DNMT3A、KMT2D等。研究还发现携带体突变CML患者与无体突变CML患者相比，一代TKI伊马替尼治疗无反应的可能性更高，无事件生存、无疾病进展生存以及CML相关生存均存在显著差异，多因素分析提示体细胞突变是独立影响预后因素。但是体突变CML患者如果采用二代TKI作为一线治疗，与无体突变CML患者相比，治疗反应和结局无显著差异，提示初诊时携带表观遗传学修饰相关基因体突变的CML患者，应用二代TKI治疗以克服体突变带来的不良预后。
社会人口学因素
除了临床信息和分子遗传学信息可以预测患者治疗反应和结局外，社会人口学因素对患者治疗反应和结局也有预测作用，但常常被忽视。社会人口学因素主要包括性别、年龄、种族、职业收入、婚姻状况、教育水平以及健康医保覆盖情况，决定了患者的医疗可及性、诊断及时性、患者诊断时的疾病状态、后续治疗选择、治疗依从性、感情和家庭社会支持等，对患者的整体治疗反应和结局会产生影响。英国的一项研究发现，60岁以上和低收入CML患者的总体生存率较低。瑞典的一项研究纳入的2002年到2012年期间的984例CML患者中，低收入、低教育水平、独居和高龄患者的生存更差，治疗选择也受上述因素影响。这二项研究结果均来自较为发达的欧洲国家，医保覆盖率较高。来自经济欠发达的巴西的研究同样显示，低教育水平CML患者更不容更易获得细胞遗传学反应。
社会人口学因素对中国CML患者也有很大影响。北京大学人民医院血液科对961例CML患者的社会人口学特征与治疗反应和结局的关系进行了分析，结果显示1/3的 CML患者的初诊原因为常规查体发现，1/3的患者由于其他疾病就诊发现，另有1/3的CML患者因为出现CML相关症状，如盗汗、体重下降、腹部肿块、饱胀感就诊。该分析证实低教育水平与患者因疾病症状就诊相关，即更多的低教育水平患者因为疾病严重到相当程度才能确诊。进一步分析显示，初诊时高疾病危险度相关因素包括男性、低教育水平和农村户籍；一线TKI选择的相关因素中，年轻患者和高危患者更多选择二代TKI治疗，农村患者、伴合并症患者和低教育水平患者更多选择仿制药；低教育水平和高危患者存在更多的药物转换；治疗反应和结局的相关因素中，男性、年轻、未婚以及低教育水平患者的治疗反应较差，MMR和MR4.5获得率低，男性、未婚/离异丧偶以及低教育水平患者的结局较差，无治疗失败生存、无疾病进展生存和总生存更差（J Cancer Res Clin Oncol.2021;10.1007）。这些结果均说明，社会经济地位与患者治疗反应和结局具有相关性。
疾病危险度联合社会人口学因素预测治疗反应和结局
通过上文阐述，已经明确疾病危险度和社会人口学因素均与治疗反应和结局相关，将这些因素联合有可能更好的预测患者治疗反应与结局。北京大学人民医院血液科收集了1400余例CML患者的数据，通过多因素分析发现，与治疗反应相关的最重要的因素为教育水平、ELTS中高危、农村户籍、白细胞≥120×109/L、血红蛋白<115g/L和伊马替尼治疗。据此建立了新的治疗反应预测评分系统，将患者分为极低危、低危、中危、高危和极高危，结果显示不同危险度患者的治疗反应差异非常大，极高危患者的治疗反应不足20%，极低危患者的治疗反应超过80%，这种差异意味着极高危患者极有可能治疗失败，停药机会很低。与治疗结局相关的最重要的因素是教育水平、ELTS中高危、农村户籍、未婚/离异/丧偶、合并症和血红蛋白<115g/L，据此建立了新的结局预测评分系统，将患者分为极低危、低危、中危、高危和极高危，结果发现不同危险度患者的无治疗失败生存，无疾病进展生存以及总生存和CML相关生存都有非常显著的差异（待发表数据）。
通过上述评分系统，可以很好地对初诊CML患者做出危险度预判，对高危患者加强管理，给予更积极的治疗、更严密的监测以及持续的继续教育，希望借此能够改善高危患者的治疗反应和治疗结局。
江倩 教授
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医学博士，主任医师，教授，博士生导师
北京大学人民医院血液科副主任
国际CML基金会国家代表委员会成员
中华医学会血液学分会委员，白血病淋巴瘤学组副组长
北京医学会血液学分会候任主委
中国医药教育协会白血病分会主委
中国医药教育协会血液学分会副主任委员
Leukemia Research、中华血液学杂志、中国实验血液学杂志、临床血液学杂志编委
