问题1：关于制剂杂质标准制订的问题：国内4类仿制药申报，制剂有各国药典标准和进口注册标准的情况下，杂质定标准是否还需要同时参考ICH Q3B并且满足Q3B的要求呢？各国药典标准和进口注册标准都比Q3B标准松的情况下，杂质标准可不可以定得比Q3B松呢？（比如参考各国药典标准/进口注册标准，取最严格的，但仍然比Q3B要松，是否能被接受呢？），我来为大家讲解一下关于杂质限度怎么制定?跟着小编一起来看一看吧!
杂质限度怎么制定
问题1：关于制剂杂质标准制订的问题：国内4类仿制药申报，制剂有各国药典标准和进口注册标准的情况下，杂质定标准是否还需要同时参考ICH Q3B并且满足Q3B的要求呢？各国药典标准和进口注册标准都比Q3B标准松的情况下，杂质标准可不可以定得比Q3B松呢？（比如参考各国药典标准/进口注册标准，取最严格的，但仍然比Q3B要松，是否能被接受呢？）
回答： Q3B那个限度是针对没有安全性数据的杂质的，既然上药典了，说明这个杂质的安全性受到了各国PV监管的评估。药典有收录的杂质，仿制药不用按这个指导原则。你仔细看这个指导原则，限度主要是针对没数据的杂质。只要你有数据/理论支持，可以超。需要注意各项的适用范围。质量标准不低于参比制剂标准及药典标准。当然，也要看你报那个市场，欧盟有的国家要求严格，要按照ICH来。
问题2：国内注册，目前制剂申报4类仿制药，按照ICH M4来准备CTD，原料药关联DMF，制剂厂家自身对于原料药的控制信息需不需要放到CTD里头呢（包括原料药质量标准、分析方法、方法学验证等内容）？如果需要的话，具体放在哪个章节呢，M4的P部分好像没有看到有专门描述这块内容的地方。
回答1：需要放，P.4。可选择只放验证结论表，验证报告或者作为附件，或参见关联API申报资料S.4”。
回答2：如果跟原料药厂家方法一致的话，可以不放验证相关。只放标准对比表。
回答3：需要提供，可以继续按原来的习惯在P4中提供，也可以在3.2.S.4的章节提供，仅提供原来P4要求的就行。
问题3：我公司有两个项目，都是仿制药，一个是3类一个是4类，需要按照M4格式准备申报资料，但是非临床和临床我们都没做，请问提交的非临床试验报告和临床研究报告是需要用文献代替，还是写不适用？另外4类仿制药注射剂，刺激实验那部分实验必须做吗？资料写在那部分？
回答1：4类仿制药，如果没做非临床和临床，可以写不适用，不必写文献。真3类，如果国内没有同品种上市过，应该要做临床。注射剂刺激性，一般都做。资料放在4.2.2.6局部毒理/4.2.2.7其他特殊毒理。
回答2：模块2里面抄原研说明书和文献就行。模块4和5给一个封皮、一张纸，参见看模块2。高风险制剂的刺激实验肯定要做的，模块4里有位置放。
问题4：仿制药原料药申报，结构确证这块，我们委外做的元素分析，检测机构有CNAS认证，但是范围没有元素分析， 元素分析报告不能盖CNAS章，这种机构检测的图谱可以用于申报吗？
回答：可以，要附上和机构签订的合同或者检测协议。
问题5：化学仿制药，你们在3.2.P.2章节会放小试研究，中试批研究的图谱么？在3.2.P.5会放分析方法学开发的图谱么？
回答：放典型图谱。
问题6：现在哪一类仿制药可以申请商品名?
回答：1类新药才能用商品名。我们好多国内仿制药用的是注册商标，不是商品名。商品名是国家局批准的，商标名是向工商局申请的。
问题7：仿制药和原研药的主要含量一样，但总重量不一样可以吗？ CDE 那边有什么指导和案例吗？
回答：仿制药要求跟参比具有相同的活性成分、适应症、剂型、规格、用法用量，没要求处方和重量一致。
问题8：仿制药申报临床不需要做BE的，稳定性几个月可以？
回答：6个月。
问题9：仿制药4类和一致性评价，申报过程有啥主要区别？
回答：填的注册申请表不一样；审评收费和审评时限不一样，资料格式不一样，药学研究差不多，一致性评价的可能没有参比 4类肯定是有的，一个是新仿制，一个是已上市变更。仿制药BE备案需要稳定性3个月数据，一致性评价BE备案不需要。
问题10：最近报的仿制药，按照M4整理申报资料，原辅包证明性文件这一块，有试过只放使用授权书。供应商审计报告、质量协议这些都没放的吗？
回答：授权书、合成路线、合同、发票、厂家COA、审计、质量协议，能放的都放。已登记的只放授权书可行。
问题11：外用制剂需要做动物皮肤过敏实验吗？
回答：参照《皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则（试行）》。
问题12：现在我们有个仿制药品种申报，按照M4格式整理资料，原料药是外购的，制定了内控标准。现在跟研发人员有几个问题在沟通：
（1）原料药的内控标准的开发和研究是放在3.2.P.4里面还是放在3.2.S里面？
（2）制剂质量标准的开发和筛选（特别是跟各国药典对比的部分）是放在3.2.P.5.2分析方法里面还是放在3.2.P.5.3分析方法的验证里面？
回答1：1. 原料药内控标准开发研究放3.2.S，最终的标准会放一份在P.4。 2 制剂标准开发放5.2。
回答2：1.放S里面2.放分析方法里面。
回答3：原料药的内控标准的开发和研究也可以放在3.2.P.4里面；制剂质量标准的开发和筛选不建议放在3.2.P.5.3分析方法的验证里面。
问题13：现在仿制药报上市（化药制剂），关联的原料药状态是I的，是不是必须先要有原料的受理号，才给受理制剂?
回答：原料不走单独审评的话没有受理号，有登记号就可以。让原料药厂家出具授权书关联审评即可。
你在申请人之窗填写原料药登记表，他就会生成一个登记号，等你光盘寄到CDE，资料没问题，他受理了以后，才有受理号。
问题14：仿制药CTD申报资料证明性文件，还提交药品生产许可证吗，根据国家局发布的取消药品证明性文件清单中，国产药品注册审批可以不提交药品生产许可证，大家还有提交吗？受理时是否还要求提交？
回答：生产许可证必须提交，原料药没有申报品种的生产范围、制剂没有申报品种的剂型范围，没有受托生产的品种、没有委托生产的品种，这些都不给受理，生产许可证查的非常严格和仔细。你要申报哪个品种，申报前就要在生产许可证完成该品种的生产范围增项，原料药是按品种批生产范围，制剂是按照剂型批。辅料现在不上药品生产许可证了。
问题15：境外的仿制药，在国内先BE备案及试验后，再申报上市申请。注册费用，是按照需要临床的仿制药标准缴纳吗？
回答：按照进口仿制药，需要临床审评的费用交。
问题16：对于无菌原辅料混合后直接分装的无菌粉针剂，仿制药的注册批批量怎么定？
回答1：CDE关于发布《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求（试行）》的通知，可以参考一下
回答2：无菌分装粉针产品属于连续生产,申报时批量没有严格的界限，企业可根据原料批量、分装时间、产品生产线的情况和验证情况综合考虑制定。
问题17：现在国内仿制药的BE试验开展前，需要向遗传办备案申请吗？
回答：涉及外资的，就要备案，不涉及就不需要。
问题18：一个日本原研的产品贮藏是10℃以下，国内仿制药是冷处贮藏，中国药典冷处是2-10℃，如果再进行仿制的话，贮藏应该是什么条件啊？日本10℃以下贮藏，没有温度下限么？
回答：就冷处贮藏。注射液的话建议要有温度下限。
问题19：吸入溶液或鼻喷雾剂4类仿制药需要做局部刺激性试验等非临床安全性研究吗？
回答：按照老指导原则，非口服的一般都要做刺激性的。
问题20：我们做仿制药的话只关注原研专利和国内专利吗，其它国家的专利还要规避吗？国内上市。
回答：你想在某个国家上市，看是否侵权是要看原研或其他家是否在那个国家申请了专利。如果是为了不侵权，你就看国内的，如果为了参考工艺你就都看看。
问题21：参比制剂的规格和适应症数量和国内已上市多年的制剂不一致，仿制时候，可以按国内的规格和适应症报吗？如果这么报需不需要做临床实验？（注射剂）
回答：不可以，仿制是仿原研，不管三类还是四类。仿制药需具有与参比制剂相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量。
问题22：一般仿制药原料药登记，国内没有标准的，是不是要提交通用名称核准啊？原料药登记也要提交么？
回答：需要。
问题23：3类或者4类口服溶液的仿制药，在浓度一致的前提下，装量可以不一致吗？
回答：我之前问的是可以。如果是根据已上市药物药学变更上来讲，是中等变更，风险倒是觉得还好。
问题24：M4格式，化学仿制药口服固体制剂体外溶出曲线的数据大家是放在3.2.P.2么？
回答：3.2.P.2.2.3制剂相关特性。
问题25：仿制药BE备案,BE备案的时候原料药还没有备案的话或者还是I的状态的话，那BE备案表里的原料药生产工艺信息都需要提供的么？
回答1：原料如果没登记或登记状态I，需要。
回答2：使用了尚未在国内批准上市的原料药，BE备案表里的原料药生产工艺信息都需要提供。
问题26：口服固体制剂，HDPE瓶包装，3类仿制药报临床的话，一定需要做使用中稳定性吗？
回答：建议明确使用期限及使用过程中贮藏条件，并在说明书中增订相关内容。需要做使用中稳定性。
问题27：仿制药没有做临床和非临床，上市许可申请时，CTD资料中2.4-2.7以及模块4和模块5是直接写不适用还是写个综述？
回答：2.4-2.7不能写不适用。要有综述和文献资料。模块4和模块5可以写不适用。
问题28：仿制药3类，制剂质量标准中重金属和砷盐的限度如何制定？
回答：参照ICH Q3D。
问题29：口服溶液的规格是按浓度来算的吗？如果参比制剂和仿制药的浓度一致，但是包装规格不一致，参比制剂为500ml，仿制药为200ml。这样的话影响申报吗？
回答：口服液规格是g/ml，你那个是包装规格。随便搜个口服液，比如H20171343，NMPA批准信息是1mg/ml，包装规格才是100ml/瓶/盒。变更指导原则也明确变口服液包装规格是中等变更。
问题30：有一个进口仿制药，如果该产品没有在境外任何国家上市，可以在中国申报上市吗？
回答：既然是进口仿制药，就一定是在境外上市的产品，如未在境外任何国家上市，中国也未上市，应该是创新药，创新药可以在中国申报临床再申报上市。
问题31：注册申报已经提交稳定性6个月资料，显示已经审评完成，请问还能再交12月稳定性资料上去吗？
回答：仿制药一般是用6个月稳定性资料申请2年的（或者市面上其他家的）。反正20天你批件就下来了，到时候你看上面怎么写的就行，如果ANDA申请表上有效期你写的是6个月，延长有效期应该是个备案就行。延长效期是接收的，只不过不是CDE收，而是北京局收。
问题32：日本已上市的产品是仿制药不是原研药品无法作为参比制剂，根据药审中心19年发的25号文提到【在原研药品停止生产或因质量等原因所致原研药品不适合作为参比制剂的情况下，可选择在美国、日本或欧盟等管理规范的国家获准上市的国际公认的同种药品、经审核确定的在中国境内生产或经技术转移生产的国际公认的同种药品】，所以是否日本已上市的同类型产品曾经遴选过参比制剂，但是未获批准，一般审评中心对这个审评的尺度基于什么？毕竟这个药品按照指导原则的概念是可以作为参比制剂遴选的啊。
回答：日本上市的这个因为是仿制药，药审中心不批准做为参比制剂。如果没有更好的选择，建议去参比制剂备案，试一下官方的态度。
问题33：BE备案，在仿制药备案时，原料是未获批准的国产仿制药，该原料是否一定要先登记在药品生产许可证的许可范围内？
回答：原理上其实可以不在生产许可内，应该有法规的。这和新药研究一个道理，比如上市许可持有人没原料药生产许可，到NDA阶段有就行。BE 我理解可以算IND阶段。
问题34：研发机构申报仿制药，要提供生产许可证。现在已办理（B证了），受托生产企业的C证需要再申报资料提交时，一起提交吗？
回答：两个生产许可证都要提交，做MAH需要交生产企业的资料的。
问题35： 境外专利药品如果没有办理境内行政保护证书，我们是不是也可以仿制？
回答：如果它在国内申请了专利并已经授权仿制就有可能侵权。
问题36：美国OTC产品，想做仿制，走几类？按OTC还是处方药？注：国内没有上市。国内有活性成分，但是剂型和适应症不同。
回答：先按处方药走，上市后再申请OTC，OTC三类。
问题37： 仿制药的有效期要和参比制剂的有效期写的一样吗？参比制剂是五年，我们能写暂定五年吗？
回答1：可以长，只要你数据够。你得写60个月;评审不一定一开始就批你60个月，但是给个24然后你再慢慢延长是可以的，看具体评审和资料情况;申请表你写多久都行。
回答2： 仿制药批你的效期，是按照你提交了多长的长期数据决定，你在ANDA递交了18个月就批18个月。后续想要延长效期，到省局延长。但是ANDA申报时，参比制剂有5年效期，那么你的稳定性方案，就要做到5年（或再多加一个点），这个是为了对比研究用。
问题38：参比制剂（原研进口药品）进口注册标准没有有关物质杂质检查项，因此也没有有关物质的限度标准。另外，CDE要求原研进行杂质研究并制定合理限度。目前我们在进行仿制药研究，发现自研制剂和参比制剂的有关物质水平均超过ICH指导原则的界定限（自研的杂质水平不高于参比制剂）。那么，仿制药是否需要通过动物安全性评价以获得杂质限度呢？
回答：ICH 指导原则适用性较广，平均水平都超过，肯定有超过的水平，认为你先控制好自研等杂质水平。CDE没明确指出具体，并不代表其他适用性原则不适用。建议参考其他药典适用性方法，关于杂质方面研究，不高于参比试剂就行。且原则进一步指出，自己制定合理范围，仿制药尽量对比保持范围偏差不能过大，一致性研究结论尽量保持一样，尽量求稳。
问题39：原研进口在中国上市注册证在2021.04过期，没有查到新的再注册批件。我们做仿制按3类还是4类申报？
回答：4类。3类4类的划分关键是CDE有没有这个品种的临床数据。
问题40：M4 模块一“1.4.1 既往批准情况”项下指出提供该品种相关的历次申请情况说明及批准/未批准证明文件（内部核查），如若仿制药品种首次申报被毙掉了，重新研究申报，是否也属于历次申请未批准情况？
回答：是的，这个特点就是产品生命周期管理，不提交也不行，因为对方那有你的底案，现在管理都是很规范的。所以说如果首次申请倒简单了，如果不是首次申请，以往的信息都要提交。
问题41：4 类仿制药申报中，自研制剂与参比制剂的药学对比研究数据应该放在 M4 资料的那一部分?
回答：一般放在 3.2.P.5 的标准制定依据下边。参比逆向研究工作也会放一部分在3.2.P.2。
问题42：1.8.3 风险管理计划是在上市申请时所有药（包括仿制药和新药）都需要提交的吗？
回答：新药必须交，仿制药不是高风险不需要提交。
问题43：关于仿制药中美，中欧申报 CTD 资料，除了参比制剂选择的不同，以及M1 文件不同之外，还有哪些不同点？比如哪些文件是中国特别需要放的？另外哪些文件必须扫描提交？
回答1：空白批记录（生产和包装） 国外要求放，中国也要放。
回答2：CMC 部分，仿制药中国申报需要提交不同 PH 值下的溶出对比曲线且 f2 要大于 50； 影响因素实验；参比制剂的稳定性数据；以及更严格的杂质的接受限度等方面，都是美国申报不要求的。
问题44：在研的一个仿制药品种，小规格的未进口，大规格的进口了，按照临床指导原则BE是做小免大的，同时申报两个规格，这样我们按照3类还是4类来报呢？
回答：如果大小规格适应症一致，可以按4类申报，申报4类，你是要做BE。前提条件原研大小规格是否是处方相似，如是，个人觉得你应该是申报4类，只需做BE，如果做BE你参考的指南应该是“附件3-以药动学参数为终点评价指标的指导原则”，其中说的很清晰“制剂处方比例相似”的用大规格可以豁免小规格（豁免：1）试验规格制剂符合生物等效性要求；2）各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线相似；3）各规格制剂的处方比例相似。）。
问题45： 如果原料药已经备案了，那么仿制药制剂上市申请，还需要3.2.S部分资料吗？
回答：资料项目和目录不能缺失，要是没有。应注明不适用并说明原因。
问题46：申报的产品的批记录和COA还有所有的研究报告上产品名称都是全称，注册的时候产品名称可以使用代码吗？
回答：1类新药可以，仿制药通用名和代码都要放。
问题47：仿制药4类，工艺验证批做稳定性考察的时候需要同时放参比制剂做对比研究吗？
回答1：法规没有强制要求一定要放参比的稳定性，建议还是放。
回答2：按一致性评价的放吧。120号文中对不稳定品种有要求，详见120文。
问题48：一个注射液项目：国内已上市，但是适应症和原研不一致，那我们现在做仿制，1、适应症能不能按照国内的适应症？如果可以，要不要做临床？2、按照原研适应症，要不要做临床？
回答：仿制药具有与参比制剂相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量，并证明质量和疗效与参比制剂-致，按照原研适应症，要做临床。
问题49：仿制药3类不知道能不能豁免临床，现在能直接报生产，看老师批临床还是生产吗？
回答1：豁免临床应该是看BCS分类吧，并不是看几类仿制药。
回答2：建议沟通交流，咨询过说现在报产只能是批准生产或不批准。
回答3：国内已有仿制药上市的可豁免，没有的悬。
问题50：化药仿制药，你们3.2.P.4.2/3.2.P.5.2分析方法章节是不是写SOP？还是简写溶液配制、方法、标准就行了？
回答1：分析方法要详细写，依据，试剂试药，仪器等。然后分析方法照着公司的写作模式或者药典格式写就行。
回答2：简写溶液配制、方法、标准、有计算公式的写上计算公式。
回答3：按照药典格式写。
问题51： 国内仿制药上市许可受理后，是否还需要在CDE平台上提交什么资料？
回答：上市许可受理后，根据申请人之窗通过申请人之窗提交核查用质量标准及核查用工艺信息表提交相应的质量标准及生产工艺信息表，提交现场检查所需基本信息表（附件1-5）。
问题52：现在仿制3类做临床的话需要默认许可吗？还是直接临床试验登记后，做完临床就可以报产了？
回答：先默示许可，再临床登记，临床试验登记是在你临床默示许可的受理号下去登记的。
问题53：仿制药发补需要修订质量标准，但我们之前已经提前递交给老师一份质量标准并审核，且样品送到检验所了，我们能重新递交给老师新的标准吗？改限度,现在中检院老师不同意我们递交新的标准。
回答：最后批准的时候直接改掉就行了，中检院那里不用管，补正回复的时候说明一下就好了。新的目标浓度可能不在原验证的范围内，自己注意下，可能要补几个指标的分析方法验证。
问题54：仿制原料药登记符合小型微型企业收费优惠么？
回答：优惠范围：符合国务院规定的小微企业提出的符合下列情形的创新药注册申请，免收新药注册费。
问题55：我们现在的品种申请上市许可，仿制药，BE已完成。申报资料，“1.3.4 临床试验相关资料（适用于临床试验申请）”里面需要放相关资料吗，还是写不适用？
回答：不适用。
问题56：请问仿制药申报2.4类临床的话，产品需要先批准上市吗？有没有了解相关法规的老师？如果是国内还没上市药品的呢？
回答：可以不用。2.4针对的是已知活性物质,不用有上市的。未上市药品也一样。
问题57：仿制的注射液不需要做BE，有法规依据吗？
回答1：不做BE，可能会做验证性临床试验。
回答2：溶液型的不需要做BE，特殊注射剂还是需要做的。
回答3：普通的注射液，BA是100%，所以是没有必要做BE的。
问题58：国内的仿制药申报，是HDPE瓶包装的，正常上市的是会有小盒包装的，工艺验证批，也就申报批，可以就做到瓶包么？正式商业批的时候再加外面的小盒。
回答：可以试试但不推荐，小盒还是很好采购的而且也不贵，申报资料里放标签和小盒的样稿。
问题59：3类化学仿制药的验证性临床的对照药是选择国外未进口的原研药品还是选择国内已上市的同类适应症治疗药物？
回答1：按照CDE参比制剂遴选原则进行，优选原研进口的。
回答2：生物等效性试验无法反应两种药物疗效安全性相似，另一种是无法通过采血检测来定量pk，这种特殊制剂，原研上市，三期选原研。
问题60：鼻喷雾剂（混悬液）的原研未在国内上市，但国内已经批准1家（做了III期临床），之前有两家按照老注册分类申请临床，国家批准的是进行验证性临床，若我们仿制该药，是否必须进行验证性临床？以为虽然按照3类申报，但国内已有1家批准，证明中国人群的安全性和有效性已经得到证明，没有必要进行重复性的验证性临床，做BE即可，但有人认为还是必须做验证性临床。
回答1：应该是验证性临床，你的处方、工艺、质量可能和人家不同。
回答2：别人的临床数据你不能用，你得证明自己的有效性，所以是验证性临床。如果已批的这家已获得参比制剂地位，可以不做验证性临床。
问题61：仿制药4类的制剂和原料药登记备案是否需要写2.4.非临床综述和2.5.临床综述？
回答：2.4.非临床综述和2.5.临床综述用文献数据。
问题62：仿制药申请，专利声明为4.1类声明。此种情况，模块一专利信息及证明文件如何表述？
回答：说明一下针对此专利提交了4.1声明即可，证明文件就把专利声明列表附上。
问题63：大家的公司仿制药品种，参比制剂会和自制制剂同步放影响因素试验嘛？
回答：同步。
问题64：无菌注射剂4类仿制药验证批必须要2个批号的原料药么？
回答：没说，只是个建议。也要看你报哪个市场，中美欧日，不同国家要求有差异，最好三批API对应三批制剂。
问题65：仿制3类，报验证性临床需要生产几批样品？稳定性做到几个月呢？有法规吗？
回答：参考IND。稳定性一般要求要有3个月。
问题66：3类仿制药报产，非临床资料部分需要撰写吗？
回答：建议模块2的非临床可以参考参比制剂的资料，模块4放自己实际做的非临床报告。没做的写不适用。
问题67：国内注射剂仿制药申报，辅料用量在FDA IID数据库中查不到的时候，如何证明其用量的合理性呢？
回答：可以查FDA批准上市的药品中，有没有用这个辅料的，它能用的量，你不超过它就可以了，当然要用同样的给药途径。如果是新型辅料，没有用过的，要做毒理试验。
问题68：报仿制药，参比制剂稳定性不足6个月，但自制样品有6个月，正常受理的吗？
回答1：可以，看品种要求。要求的是自制品，我们一般是同步考察。
回答2： 一致性评价仿制药的不用等，如果是新四类的话需要等30天。
问题69：仿制化学原料药登记（与制剂申请关联审评），目前制剂迟迟未递交资料，怎么转单独审评？
回答：需要制剂方出具解除关联审评证明，然后原料药提交公文申请。
问题70:5.2类进口仿制药拟申报国内ANDA，模块一 1.3.6 检查相关信息章节：药品研制情况表、药品生产情况信息表、现场主文件清单、药品注册临床试验研究情况表和临床试验信息表，这5个文件都需要提交吗？有许多无法填写的都写不适用吗？
回答:都需要提交，无法填写的写不适用。
问题71:仿制药一致性评价申报资料要求应该继续参照2016年80号文还是应该参照新的《化学药品注册受理审查指南（试行）》（2020年第10号）？
回答1:按照10号文要求和《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》等3个文件的通告（2020年第2号）、总局关于发布化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）的通告（2016年第120号）。
回答2:参照新的注册受理审查指南适用范围。
问题72：境外企业申报5.2类仿制药需要已经在境外上市，那如果一个境外企业只是为了申报中国市场，还必须先在他们国家申报上市？
回答：分类5.2，首先是要在境外上市。
问题73:辅料生产厂家在国外，化药仿制药申报的时候需要辅料厂家提供哪些资料证明文件？
回答1: 质量标准、报告单、合同发票、授权书 授权信。按照80文，来源证明性文件。合同和发票在申报资料中不是必须。授权书是必须，授权信是否需要这个要看你们的授权书是怎么开。
回答2：还需要辅料生产商提供元素杂质研究情况、基因毒性杂质研究情况以共制剂研究时进行这两项研究的评估。其他就是GMP管理对辅料供应商要求的资质文件如营业执照、生产许可证（如有）、质量保证协议、长期供货协议等。
问题74：原研进口过，但是放弃了批文，国内仿制药参比制剂公布了境外上市的原研，仿制药开发是按3类还是4类呢？
回答：这个问题可参见CDE一般技术问题18-8-10。
对于原研曾在国内上市且国内已有多家同品种上市的化学仿制药注册分类判断？此类情况，考虑到该品种已有中国人的完整和充分的安全性、有效性数据作参考，可按化学药品新4类进行申报。
问题75:仿制药申请上市时，包装盒上如果放了要使用的注册商标，需要提供商标注册证吗？或者可以在包装盒上预留一个地方，注明是放注册商标的位置？
回答:不需要商标注册证，可以在包装盒上预留一个地方，注明是放注册商标的位置。
问题76:做仿制药3类一定要用国家局公布的《仿制药参比制剂目录》里有的参比制剂吗？那如果一个品种不在《仿制药参比制剂目录》里，我们可以直接买原研产品作为参比制剂吗？
回答:进行参比制剂遴选申请，通过后开展仿制。
问题77：现在3类仿制药申报临床的时候，是否需要提供验证生产的方案或报告？
回答：3类仿制药申报临床的时候没有强制要求提交验证方案和报告。
问题78：做首仿药一般都有哪些需要特别注意的地方么？质量标准怎么定合适？
回答：首先考虑拟仿制产品的专利信息：是否有专利，专利是否到期，能否避开专利等，其次需要评估是否需要做验证性临床，再就是怎样达到与原研制剂的质量和疗效一致。质量标准的制定需要结合剂型特点，质量指标限度制定需要结合ICH指导原则及参比制剂的研究结果。
问题79：我们仿制的药品，原研有一个适应症7月份过独占期，我们计划近期递交FDA，这样的话是否会影响受理？美国可以先获批，等独占期过了上市的对吧？
回答：可以递交的，但是如果别的仿制药也递交，应该首仿还有六个月的独占期，这期间也不会批准别的仿制药，供参考。
问题80:有些注射剂，国内都上市多年的，但是还是3类，这种按3类报的话用做大临床吗？
回答:国内仿制药已经上市，需要根据产品情况进行评估，可能是不需要的。
问题81：对于新3类仿制药，片剂，既要做BE也要做大临床的品种，是否要做完BE后，然后再进行临床申请（CYHL）？仿制药申请临床，药学部分的资料要求和上市申请的要求一样吗？
回答：可以做完BE再申请临床，做完BE再进行临床申请，但这样费用会高周期会长；建议直接进行验证性临床试验。仿制药申请临床药学研究资料和上市申请没有实质性差异，只是内容上可能会有侧重。
问题82：仿制药申报的时候，需要定下来纸箱尺寸以及每箱装多少盒不？纸箱样稿至少应该包含哪些信息呢？
回答：仿制药申报的时候，不需要定下来纸箱尺寸以及每箱装多少盒；通用名商标上市许可持有人生产企业规格包装、尺寸、贮藏条件、批号、生产日期、文号,一般箱子还有防潮那些标识。交上去的样稿基本上就是定下来的批准后用的版本。但是我知道的国家对箱子不做硬性要求，以前都不备案,制剂就是标签和说明书，标签就包括盒子和瓶签。
问题83：参比制剂只有片剂，做仿制药还可以开发胶囊剂么（用胶囊和原研片剂做BE）；仿制药可以么,之前看到一个拉考沙胺注射液，用的原研片剂为参比制剂完成BE，以3类仿制药提交上市申请，已获批。
回答：仿制药不行，原有批文做一评可以；拉考沙胺的例子不成立。属于新剂型，2.2类。
问题84：国内注册注射剂仿制药申报，大家在注册资料里头有提交注册三批批记录和商业批空白批记录吗？
回答1：我们是有交三批批记录的, 申报资料里要求的,我们都是按照3.2.R来提供资料的。
回答2：有企业交空白批记录（可能会在审评中电子提交实际的生产记录），有企业交验证1批的批记录。
回答3：空白批记录 BE批生产记录，三种都可以。
问题85：一个仿制药已经申报了注册，现在利用还未批准的处方进行增加包装方式之后进行稳定性研究的资料是否可以作为上市后新增包装的变更备案依据呢？因为这个产品还是未上市产品。
回答：仅此一个变更项，理论上可以，建议咨询当地省局。
问题86：仿制一个药品3个规格，其中2个otc，1个（最大规格）是处方药。适应症有差异（多了一点适应症），是不是不能只做大规格be去豁免另外2个小规格了？要分开（otc和处方药规格分开进行）做BE吗？
回答：如果适应症一致，大小规格处方成比例，且体外溶出行为一致，应该是可以做大规格免小规格，即使一个是处方药，另一个是OTC。但大小规格适应症不一样，做大规格豁免小规格不合适。
问题87：企业原有批文的注射剂，能否不按一致性评价提交补充申请，而提交3类/4类的仿制药注册申请？
回答：理论上可以，实际操作要考虑该申报注册策略的经济和社会效益。
问题88:3类仿制药CTD资料里的2.5临床综述，可以直接拿原研的数据结论写，还是必须要按照自己的临床数据结论写？
回答:2.5是对2.7和M5的总结, 相应模块有自己的临床数据的写自己的临床数据，没有的可以写原研的数据或参考文献，与所研究剂型不适用的，写不适用或无相关研究内容。
问题89：已经公开处方含量的注射剂，仿制药的处方用量必须要和参比一致吗？这个有法规或指导原则吗
回答：仿制药注射液一致性评价技术要求。20年的2号指导原则。
问题90：仿制药申报（有参照80号文）实际按M4申报，内容含" 上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书"，现在获批后需要做3批工艺验证吗？
回答：按照现行的注册管理办法，是经过工艺验证后才可进行上市申请，就是说已完成了工艺验证，获批后可以直接进行商业批生产，无需再进行工艺验证，申报阶段也无需进行承诺的。
问题91：注射液没有公开辅料用量，仿制药只要求辅料种类一致即可?
回答：可以做反向工程研究，基本可从确定处方用量。辅料种类和用量通常与参比制剂相同。可参阅CDE《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》2020年第2号。
问题92：我们研制滴眼剂，参比制剂国内未上市，还在专利保护期，我们仿制，所有辅料种类都更换，剂型和CQA也不一样，是否可以按照3类仿制药申报？直接报验证性临床？非临床研究做了眼组织分布，眼部刺激试验和PK.回答：化学药品3类为境内生产的仿制境外已上市境内未上市原研药品的药品，具有与参比制剂相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量，并证明质量和疗效与参比制剂一致。改变剂型属于2.2类新药。
问题93:仿制药国内注册有没有法规明确要求CTD资料要提供包材COA（内包材）？
回答：2016年的80号文里有提到。
问题94：化学仿制药，小试需多少片，中试多少片，商业规模多少片，有哪份法规或指导原则有说明？
回答：小试：实验室规模、验证处方工艺的可行性，没有明确规定；中试：采用与生产设备原理一致的中试设备，批量为商业批规模1/10或10000万个制剂单位。商业批可以借鉴：20180830药审中心发布的 《注册分类4、5.2类化学仿制药（口服固体制剂）生物等效性研究批次样品批量的一般要求》。20180622药审中心《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求（试行）》。
问题95：某3类仿制药原研说明书中的适应症，与国内同品种已上市厂家说明书中的适应症不一样，那说明书是不是直接参考原研起草？
回答：如果申请免临床，可以参考国内同品种已上市厂家说明书，如果申请临床，可以参考原研起草。
问题96：进口仿制注射剂需要关注哪些问题?原辅包需要提供哪些证明性文件，如果没用发票和合同怎么办？
回答：进口仿制注射剂应重点关注 1）与参比制剂的问题，2）无菌保障问题，3）临床试验评估，4）对于在国外上市较早的进口药品注册，还应考虑申报资料的适用性和完整性。原辅包的证明性文件： 原料药、药用辅料及药包材合法来源证明文件，包括供货协议、发票等（适用于制剂未选用已登记原辅包情形）。原料药、药用辅料及药包材的授权使用书（适用于制剂选用已登记原辅包情形）。 如果原辅包未登记，且没有合理理由，也没有提供供货协议和发票，注册申请将不被受理。建议根据具体情况与 CDE 沟通。
问题97：请问 5.2 类仿制药在中国申报上市时，包装系统是否可以与境外已上市的包装系统不一致？这个差异在 cde 的形式受理阶段是否为主要缺陷呢？
回复：对于国外已上市的样品，进口注册申报的产品信息应与国外保持一致。如果打算国内发生变化，那么目前阶段该变更应在国外获得批准或者有相关研究资料经国内药监局批准。
问题98：普通化药注射剂，国内仿制上市一个适应证，原研（日本）按 5.1 进口注册时，有国外上市多年的两个适应证，能否都能豁免临床，直接报生产？
回复：首先应确认国内的仿制药是否与原研在处方、用法用量、适应症一致。如果一致的话，对于国内已有仿制药上市的适应症，可以考虑与 CDE 沟通，看能否豁免临床试验，对于境内未有上市的适应症，应根据 5.1 类的临床试验要求综合判断。
官方问答：
问题一：对于原研曾在国内上市且国内已有多家同品种上市的化学仿制药注册分类判断？
回答：此类情况，考虑到该品种已有中国人的完整和充分的安全性、有效性数据作参考，可按化学药品新4类进行申报。
问题二：化学药品仿制药能否直接申报上市许可申请？
回答：按照《国家药监局药审中心关于发布<化学药品注册受理审查指南（试行）>的通告》（2020年第10号）附件2要求，仿制药以及其他符合条件的情形，经申请人评估，认为无需或者不能开展药物临床试验，符合豁免药物临床试验条件的，申请人可以直接提出药品上市许可申请，同时应在申请表“其他特别申明事项”中予以说明。
问题三：对于原研曾在国内上市且国内已有多家同品种上市的化学仿制药注册分类判断？
回答：此类情况，考虑到该品种已有中国人的完整和充分的安全性、有效性数据作参考，可按化学药品新4类进行申报。
问题四：仿制药会有注册检验吗，还是只有基于风险的检验？
回答： 所有品种都需要注册检验。
问题五：对于仿制药如果需要做临床试验，是否适用于临床默示许可？还是需要按照申请 上市程序申报，批准临床试验？
回答： 适用。是默示许可程序。
问题六：我们在仿制境外上市产品的时候，原研说明书注明是餐前服用，但没有像咱们国内一样注明是餐前一小时和餐后两小时左右可用，在这种情况下我可不可以依照境外说明书的要求，只做空腹的试验，因为原研在境外是只做了空腹试验。
回答：确认一下您的问题，原研产品用法用量推荐是餐前服用，我们国内的技术指导原则关于空腹规定是餐前一小时和餐后两小时。是不是可以只考虑餐前的BE研究，是这个意思吧？应该这么讲，仿制药原则上是跟原研产品生产出完全质量一致的，同时证明在质量一致的前提下，在体内是一致的。所以我们所有的研究都是围绕着与原研品一致性来开展的，对于原研产品来讲，它当时只推荐餐前服用，一定是他餐前体内的暴露与餐后是有所不同的，它可能饮食是有影响的，那这种情况下我们肯定考虑跟他说明书推荐一致的方法来进行研究，可能是最合适的。
问题七：增加药品规格能否按照仿制药上市许可申请进行申报？
回答：根据《药品注册管理办法》及其相关规定，增加药品规格为补充申请事项。
问题八：在重大变更A类中有一个已经批准的适应症适用人群的变更。我想问一下如果一个仿制药国外并没有儿童的适用人群，想在国内扩展儿童适用人群，是否可以走补充申请来获得儿童适用人群的适用范围吗？
回答：这个就很像刚刚我分享的，重大变更A类将适用人群从成人扩大到儿童的这样一个案例。如果现在这个产品已经在国内获得成人数据，境外并没有儿童研究的数据，那如果我们之前和现在也没有掌握比较充分的这个产品用于儿童适应症的安全有效性数据的话，通常是需要开展针对儿童的临床试验的，开展临床试验之前，可能需要提交补充申请，药审中心对临床试验方案进行评估，拿到批件后开展相应的临床试验，最后获得数据，申请人进行评估认为可以支持的话，再提交补充申请增加扩展人群范围。
问题九：国外的原研没有儿童用法用量的话，国内的仿制药也可以通过在国内的临床试验研究获得儿童用法用量的对吧？
回答：是的。
CDE | 关于化药共性问题解答——药学篇
仿制药相关解答 问题一：我公司现开发一种单剂量口服溶液，原研制剂的处方加入了防腐剂，考虑到防腐剂的加入对人体还是存在一定的危害性的，且此口服液中并未含有蛋白或多糖成分，甜味剂是三氯蔗糖，并不容易染菌。故我公司研发中去除了产品的防腐剂，同时加强了产品工艺过程的控制：1、溶液在灌装前进行0.22um的滤膜除菌过滤；2、对灌装后的溶液进行105℃ 30分钟的蒸汽灭菌。多批样品的检测结果，以及6个月的稳定性研究结果中微生物限度检查均合格。这种情况下，产品中不加防腐剂是否可行？
答：从目前口服溶液生产环境的控制要求、口服溶液剂型特点和处方特点考虑，口服溶液在生产和贮藏过程中，发生微生物污染及繁殖的可能性较大。 上述问题中，虽对产品的处方组成与是否易造成微生物污染进行了分析，但尚无充分的文献资料和试验资料的支持，同时也未对原研制剂的处方、以及原研制剂中使用防腐剂的情况进行深入的研究。对于上述问题中所提及的生产过程中所采取的降低微生物污染的各项措施，其有效性并未通过验证来加以确证。此外，微生物限度检查同无菌检查一样，由于微生物分布的不均匀性、微生物检验误差较大等原因，即便是样品的微生物限度检查符合要求，也并不能够完全代表样品的微生物符合要求。综上，对于口服溶液而言，处方中不使用防腐剂，其微生物污染超标的风险将远大于处方中使用防腐剂。如处方中使用防腐剂，应对防腐剂的种类、用量、质控标准等进行全面的筛选研究。
问题二：我公司现开发一种口服固体制剂，经对原研制剂的处方进行研究分析，确定其处方中使用了一种抗氧剂，但在国内无法购买到有合法来源有药用批准文号的该抗氧剂，请问可以使用食品级标准吗？
答：原则上，除了应采用已获准注册的药用辅料外，在研发中更应关注通过全面的供应商审计工作、不同供应商产品的比较研究工作、辅料内控质量标准的制定、制剂的处方工艺研究和质量控制研究工作等，选择并固定合适的供应商，制定严格的辅料内控质量标准，以有效保证产品质量；对所用辅料应提供药用辅料批准证明文件、来源证明、质量标准及检验报告。对于处方中用量较少的着色剂、矫味剂、抗氧剂等辅料，若确无药用产品上市，也可以采用食品级产品，这种情况下更需关注供应商的选择和辅料的质量控制。此外，对于外用制剂，可能也存在类似问题，可以参考上述处理原则。
问题三：关于临床期间修改溶出度、释放度测定方法需做哪些研究工作？
答：药物研究是一个连贯，不断推进的系统工程，在临床试验期间仍应进行相应的药学研究工作，对产品质量以及对某检测项目的要求应随国内外同品种以及同检测项目的提高而提高。在临床试验期间，应跟踪同品种在国内外的质量要求变化，并回顾在临床前已经完成的药学工作。如果同品种在国内外的质量要求有了提高，应进行相应研究并提高产品质量要求。 对于已经获得临床批件的仿制药（包括3类新药），如果在进行临床试验前未与原研产品在多种溶出介质中进行溶出度比较，则应采用临床试验样品，进行上述溶出度比较。在确定样品与原研产品质量相当且等效的前提下，明确质量标准中的溶出度试验方法。一般而言，如果可以获得原研企业或者国外药典的溶出度方法，建议采用与之一致的溶出度测定方法，并通过测定生物等效性研究样品的溶出度予以确定。当然，在体内数据可接受的前提下，也可建立与原研产品不同的溶出度测定方法。在此前提之上，可根据药物溶解度、生物膜通透性、以及药物剂量、规格等特征，适当调整临床前确定的溶出度测定方法，包括大小杯法以及含量测定方法等。 应注意，调整后的溶出度方法应能灵敏反应产品质量变化情况，不得放宽对产品质量的评价要求，也不可影响产品的质量。
问题四：如果一速释原研药在15分钟的溶出率达85%以上，仿制制剂的15分钟溶出率是否也一定要在85%以上，然后才能以相似因子比较相似性。
答：在比较溶出度曲线相似性时，可采用多种方法，包括应用相似因子的模型非依赖性法、模型非依赖性多变量置信区域法以及模型依赖性法等。采用相似因子（f2）是简单的模型非依赖性方法，采用该法比较相似因子时，有一定的前提条件，如：溶出度测定时间点应为三至四个或更多；试验条件应严格相同；两个曲线的溶出时间点应相同（如15、30、45、60分钟）；应采用均值进行计算，在较早时间点（如15 分钟）的变异系数百分率应不高于20%，其它时间点的变异系数百分率应不高于10%，只能有一个时间点的溶出达到85%以上，保证药物溶出90%以上或达溶出平台等。当原研制剂以及仿制制剂在多种溶出介质中15 min 内的平均溶出度均达到85%以上时，可认为原研制剂和仿制制剂溶出行为基本一致，无需再以多个取样点测定溶出度曲线并进行相似因子（f2）比较。不同国家对溶出曲线相似性的判定标准略有差异，如FDA发布的《口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》以及日本厚生劳动省颁布的《仿制药生物等效性试验指导原则》与《固体制剂处方变更后生物等效性试验指导原则》，有兴趣的申请人可查阅相关技术指导原则。 问题五：某仿制药规格为1mg，而原研制剂规格为2mg。比较溶出曲线的相似性时，可否把2mg原研产品作为参比制剂？同理，可以拿不同剂型的原研作为参比吗？
答：仿制产品的特点之一是其质量应与原研制剂相当。如果相同规格原研制剂可以获得时，建议采用相同规格原研制剂进行质量比较。在无法获得相同规格原研制剂时，可采用其他规格进行比较。 问题六：对于上市产品变更直接接触药品包材的稳定性研究，根据指导原则，其中一项：需要提供新包装的3-6个月加速和长期稳定性试验。请问：长期稳定性研究需要做多长时间？也是3-6个月，还是需要做到产品的效期？
答：目前对变更直接接触药品包材的稳定性研究要求：如果变更前后样品进行了至少6个月加速试验和6个月长期留样试验的比较研究，且变更前后样品的稳定性变化趋势基本无差异，则可沿用变更前的有效期，但最长确定为24个月。如果仅对变更后样品进行了稳定性研究，则一般根据长期留样试验情况确定有效期，如长期留样试验未满12个月时，但6个月加速试验结果显示样品稳定性较好的，可将有效期定为12个月。 对于注射制剂由玻璃包装变更为塑料包装的情况，一般仍建议根据长期留样试验情况确定有效期，如长期留样试验未满12个月时，但6个月加速试验结果显示样品稳定性较好的，可将有效期定为12个月。 问题七：质量研究用对照品需提供哪些技术资料？
答：对照品（标准品）是执行药品质量标准的实物对照，是量值传递的重要载体，是用来检查药品质量的一种特殊的专用量具、测量药品质量的基准、确定药品真伪优劣的物质对照，也是作为校正测试仪器与方法的物质标准。对国家药品标准而言，它是国家颁发的一种药品计量、定性的标准物质。药品标准物质必须具备材料均匀、性能稳定、量值准确等条件，才能发挥其统一量值的作用。在药物研发当中，对照品（标准品）涉及量值溯源、产品定性、杂质控制等重要环节，其制备和标定情况与药品的质量研究、稳定性研究乃至药理毒理学研究中剂量的确定等临床前基础研究间存在密切关系，因此，药品对照品（标准品）的制备与标定是药品技术审评的一项重要内容。一般来讲，药品研发中标准物质的使用一般可参照如下原则：1、所用对照品（标准品）中检院已有发放提供（可参阅中国药典2010年版二部附录ⅩⅤ G），且使用方法相同时，应使用中检院提供的现行批号对照品（标准品），并提供其标签和使用说明书，说明其批号，不应使用其他来源的标准物质；使用方法与说明书使用方法不同时，如定性对照品用作定量用、效价测定用标准品用作理化测定法定量、UV法或容量法对照品用作色谱法定量等，应采用适当并经验证的方法重新标定，并提供标定方法和数据；若色谱法含量测定用对照品用作UV法或容量法，定量用对照品用作定性等，则可直接应用，不必重新标定。
2. 中检院尚无对照品（标准品）供应时，可使用如下标准物质进行标准制订和其他前期基础性研究工作：（1）国外药品管理当局或药典委员会发放的对照品（标准品）或国外制药企业的工作对照品（标准品），但应提供其包装标签的彩色照片及使用说明的复印件，说明批号、有效期、使用方法等信息，能保证其量值溯源性；（2）申请人自行标定或委托省所完成对照品（标准品）的标定，申报时提供标准物质的研究资料及相关信息，一般包括如下内容： ①主成分对照品--制备工艺、结构及含量方面的研究资料以及通用名、化学名、结构式、分子式、分子量、各种杂质含量（水分、残留溶剂、无机盐等）、主成分含量测定数据（不同分析技术）、用途、贮藏条件等信息。 ②杂质对照品--制备工艺、结构（UV，IR，NMR，MS，X射线衍射的解析或提供对照图谱）及含量（不同分析技术）方面的研究资料以及化学名称、结构式、分子式、分子量、用途、贮藏条件等信息。 ③混合对照品（定位）--各组分制备工艺、结构（UV，IR，NMR，MS，X射线衍射的解析或提供对照图谱）及纯度方面的研究资料以及化学名称、结构式、分子式、分子量、含量（如必要）、定性具体方法与限度要求。同时，申请人应及时与中检院接洽对照品（标准品）的标定事宜，以便产品上市后可以及时获得法定标准物质。
3、质量标准中用到的对照品如中检院在目前情况下尚不能正常提供，建议申请人在申报资料中明确产品上市后，标准物质的可获得性及相应措施。
4、质量标准中涉及到的各已知杂质，应在质量标准中明确其通用名称（或化学名称）、化学结构式、分子式、分子量等相关信息，以准确指称、控制各特定已知杂质。
5、一般情况下，为确保标准物质的准确使用和控制，尚需提供对照品（标准品）的质量标准，并规定专属性控制项目，如非对映异构体杂质的比旋度等。
问题八：关于仿制药杂质分析方法的几点注意事项.
答：注意事项如下：
1、在仿制药杂质谱的对比研究中，需关注该产品是否在ICH成员国药典收载，收载的检测方法与申报方法有无明显差异，是否进行了方法比较研究。如果申报方法与ICH成员国药典方法之间存在较大差异，应进行包括检测能力和样品测定结果的方法对比研究，在此基础上优选专属性好、灵敏度高，能够充分检出相关杂质的检测方法。 需要注意的是：在杂质一致性的研究求证中，分析手段不能等同于日常检测，分离技术（如HPLC法）应与质谱分析（或二极管阵列检测）相结合或使用分析标识物（如杂质对照品），以便从色谱行为、UV特征、分子量及分子碎片特征等信息共同把握其物质一致性。
2、如采用HPLC法的相对保留时间识别某特定未知杂质，需要进行充分的方法耐用性的验证，并在质量标准中规定色谱柱的品牌、规格、粒径、流动相流速等分析条件，以保证检测方法具有足够的重现性，仅仅按照药典标准格式规定色谱填料的类型是不够的。
3、关于杂质分析的定量方式，通常有以下几种：（1）杂质对照品法，即外标法。用于对已知杂质的控制，如采用该法，则应注意对该对照品进行定性和定量研究，需对含量进行准确标定，并提供相关研究信息。（2）加校正因子的主成分自身对照法，即以主成分作对照的内标法，校正因子可在检测时测定，但需提供杂质对照品，也可在建立方法时将测得的校正因子载入质量标准，供以后常规检验使用，无需长期提供杂质对照品，但也仅适于已知杂质的控制。（3）不加校正因子的主成分自身对照法，实质上也是以主成分作对照的内标法，但其前提是假定杂质与主成分的响应因子相同，适用于具有与主成分相同或类似发色团的杂质，在有关物质与主成分具有相似的分子结构的情况下，此法不致发生太大误差。 需要关注的是稳定性考察中采用自身对照法考察有关物质变化的相关问题，由于主药本身含量也会降低，因此以主药作为杂质计算的参考标准会影响到杂质的测定结果的不确定性，尤其对于稳定差的药物，主药降解显著，计算公式的分子分母都是变量，对杂质计算结果以及对杂质变化的评估会产生更大误差。（4）峰面积归一法，简便快捷，但因各杂质响应因子不一定相同、杂质量与主成分量不一定在同一线性范围、仪器对微量杂质和常量主成分的积分精度及准确度不同等因素，可产生较大的误差。为确保杂质测定结果的准确可靠，一般情况下，校正因子在0.9～1.1时可不予校正，直接采用不加校正因子的自身对照法定量；超出该范围，如采用主成分自身对照法的定量方式，须用校正因子进行校正，即“加校正因子的主成分自身对照法”以保证杂质定量的准确性；如校正因子在0.2～5.0范围以外时，表明杂质与主成分的UV吸收相差过大，校正因子的作用会受到显著影响，此时应改变检测波长等检测条件，使校正因子位于上述范围内，或使用结构或UV吸收与该杂质接近的另一标准物质为参照物质（如对照品易于获得、标准已采用对照品外标法定量的另一特定杂质），重新确立校正因子；如校正因子仍无法调节至适当范围，需考虑采用杂质对照品外标法等适当的杂质方式定量。校正因子的应用同吸收系数的使用类似，需要具备一定的前提条件，比如相同的检测波长、分析方法、色谱条件等。需要注意的是，杂质的保留时间差别较大时，峰形及峰面积会有较大差别，对校正因子的校准作用也会产生明显影响，因此色谱峰的保留时间要相对恒定，质量标准需要对相关特定杂质的色谱峰规定相对保留时间的限定。对于特定杂质的控制，校正因子的研究和测定非常必要。评估杂质定量是否需要采用校正因子校正，校正因子能否起到有效的校准作用，首先要测定出校正因子，按照相关技术指导原则的要求评估是否需要校正，并提供相应的对比研究资料。这些研究数据应包括杂质对照品外标法、加校正因子的主成分自身对照法、不加校正因子的主成分自身对照法对相同多批样品杂质定量测定结果的对比数据，作为是否需要校正或能否有效校正检测结果的支持与依据。 问题九：在仿制药研发中如何选择质量对比研究用对照药
答：仿制药研发的目标是设计并生产出可以替代已上市产品的相同药品，已上市原研产品的安全性和有效性已经得到了系统的研究和验证，如果研制产品和已上市原研产品具有相同的物质基础和质量特征，建立的质量保障体系可以保障这种相同的情况下，则二者会具有相同的临床疗效和安全性。因此，通过与上市原研产品（对照药）的对比性研究，证明其物质基础的一致性和质量特征的等同性，来“桥接”上市药品的安全有效性。对照药是仿制研发的标杆与基础，因此在求得与上市产品物质一致、质量等同时，对照药选择至关重要，尤其在我国，目前尚无权威“橘皮书”目录可供参考，即使同一品种，市售品的质量水平也有较大差别，如误选较差产品为参比，其中的不良因素在仿制过程中可能被传递甚至叠加放大，影响到仿制水平的提高。 对照药选用可参照如下建议：
1、 首选原研产品，如果原研企业产品已经进口我国，应采用原研进口品。
2、 如果无法获得原研产品或者原研进口产品，可以采用ICH成员国相同的上市产品，即美国、欧盟或日本等国上市的仿制产品。如果上述产地仿制产品已经进口我国，可采用其进口品。
3、 在无法获得1和2所述产品的情况下，如果国内企业采用上述产地的无菌原料药直接分装生产无菌粉针，也可采用该产品作为杂质谱等质量研究的对照药，但需提供相关证明性文件以说明该制剂确为上述进口原料药直接分装制得，并说明原料药的生产厂、批号等产品信息。 对于其他制剂，因可能采用的辅料、溶剂等情况比较复杂，或使用可能产热的某些工艺如：流化床制粒、干燥、压片，包衣等。即使采用进口原料制得的制剂，其杂质谱等也可能与原研产品有差异，此类制剂不宜作为质量对比的对照药。
4、 如果该仿制药品仍在上述ICH成员国上市使用，申请人未采用该国上市品作为杂质研究对照样品，而采用其他产地的样品（包括国内产品）作为质量对比的对照药，一般不予认可。确实无法购买到上述国外上市产品（尤其原料药）时，如BP、USPS、EP等ICH成员国药典已有收载，且对杂质等质控项目控制较为严格（如阿奇霉素、克拉霉素等），符合现行杂质研究技术指导原则的要求，则可严格按照该药典标准进行杂质等的分析研究（包括检测方法的有效性、杂质对照品的使用、特定杂质非特定杂质总杂质的控制等）与控制，并符合药典要求，不出现异常杂质。同时，进行的杂质谱等对比研究，表明其质量不低于国内已上市产品时，也可认为杂质得到了有效控制。可以不再硬性要求与原研产品的质量对比研究。如原料药与制剂同时仿制研发，原研原料药无法获得时，如辅料无干扰，杂质谱的全面对比研究可采用制剂进行，即研制的制剂与原研制剂产品进行杂质谱等质量特征的对比研究，来间接证明原料药杂质谱的一致性。
5、 如果该仿制药品未在上述ICH成员国上市，即企业无法获得符合上述要求的国外样品、进口样品时，如呋布西林钠、头孢硫脒等，则建议按照杂质研究技术指导原则以及创新药杂质研究的相关思路和技术要求进行研究和限度确定，并采用多家国内上市制剂作为对比，进行深入的杂质研究和控制，新报产品的质量不应低于国内已上市产品的质量。
6、对于按改剂型申报注册的药品，仿制目标是改剂型后的产品，但为了避免误差传递与叠加因素对研发产品的影响，质量对比研究（尤其杂质谱的对比研究）的对照药应选择原研发企业的原剂型产品，而不是其它企业已上市的改剂型产品，如为口服固体制剂，进行溶出行为的对比研究时应考虑剂型差异，必要时尚需与研发基础较好的同剂型产品进行多种介质中溶出曲线的对比研究。
问题十：有一原料药采用进口原料中间体，在国内完成最后一步的合成。据了解，目前FDA要求合成原料药的反应步数至少应为三步；欧盟要求至少有一步化学反应是在申报企业生产。我们这样做是否可行？
答：这个问题实质上是如何选择起始原料。起始原料的选择不仅仅是根据反应步骤的长短来选择，由于起始原料的质量对原料药的制备工艺有较大的影响，特别是起始原料结构较复杂，或合成路线较短时更会产生重要影响，一方面起始原料引入的杂质可能会参与后续反应形成一系列副反应杂质或直接残留在终产品中，进而影响终产品的质量；另一方面，外购起始原料的工艺与过程控制的不完善或变更都可能会影响到起始原料的质量。所以，对起始原料的质量进行控制是原料药质量控制体系的重要组成部分，药物的质量需要从源头考虑的充分体现。起始原料的选择除应符合相关指导原则的要求外，还应符合以下原则：
1、应是原料药的重要结构组成片段。 2、原料药生产厂应对起始原料的杂质（包括残留溶剂与重金属等毒性杂质）全面而准确的了解，在此基础上采用适当的分析方法进行控制，并根据各杂质对后续反应及终产品质量的影响制订合理的限度要求。 3、起始原料应有稳定的、能满足原料药大规模生产的商业化来源。 4、起始原料供应商应有完善的生产与质量控制体系，并与原料药生产厂有良好的沟通与协作关系，保证能始终按照统一的要求生产符合要求的起始原料，如其工艺或过程控制有变化，应及时告知原料药生产厂，以便及时进行必要的变更研究与申报。
作为原料药厂选择起始原料需要做的相关工作：1）、除了要按照上述原则选择起始原料外，原料药生产厂还应根据相关法规与指导原则的要求对起始原料供应商进行严格的供应商审计，以保证起始原料供应商确实有能力按照约定的工艺在良好的生产与质量控制体系下生产出符合要求的起始原料。2）、根据起始原料的工艺，对其工艺杂质（包括残留溶剂与重金属等毒性杂质）进行全面的分析，并对各杂质的种类与含量是否会影响后续反应及终产品质量进行详细的研究。通过对药物的制备工艺深入分析，明确起始原料杂质水平对原料药制备工艺的影响情况，进而分析对终产品质量造成的影响，通过相关的验证工作，有目的的控制起始原料相关杂质，制定合理的控制项目、方法和限度，并需要对相关的方法进行方法学验证。
问题十一：某个药物，国外研究结果表明存在多晶型及晶型专利，如何对本品晶型进行相关研究。
答：对于仿制多晶型药物时，首先要保证与被仿药物的物质基础一致，晶型也应该和原研产品一致；如果该晶型存在知识产权问题，在进行开发时要对多晶型进行相关的研究，明确晶型的不一致会影响药物的哪些特性（生物学还是物理学特性），在此基础上选择合理的晶型。
问题十二：进口缓释制剂申请国外产地变更，是否需要做人体生物等效性试验？如果需要进行人体生物等效性试验，是否可参照FDA相关指导原则的要求，仅进行单剂量给药试验？
答：缓释制剂变更产地，由于可能对药品产生较显著的影响，需要在与变更前样品全面药学对比研究的基础上，进行人体生物等效性试验，以验证变更前后产品的生物等效性。若仅涉及产地的变更，制剂处方工艺未发生变更，则可参照FDA相关指导原则，仅进行单剂量给药的人体生物等效性试验。 问题十三：对于复方普通片改剂型为复方缓释片时，是否需要与复方普通片进行溶出曲线对比研究？若已有单方缓释片上市，是否需要与单方缓释片分别进行溶出曲线对比研究？
答：作为改剂型品种研制复方缓释片，与其他改剂型品种的研发思路一样，首先应结合具体品种的特点，考虑改剂型的立题合理性问题，在立题有充分依据的前提下开展研发工作。研发工作中应与复方普通片进行溶出曲线对比研究，以考察和评价缓释片与普通片体外溶出行为的差异。若已有单方缓释片上市，还应与单方缓释片分别进行溶出曲线的对比研究，以考察和评价研制的复方缓释片与上市单方缓释片体外溶出的异同。
问题十四：某药物原研进口制剂为普通片，国内已有按改剂型注册的口腔崩解片获得批准，若仿制口腔崩解片，药学对比研究是与原研厂普通片对比还是与已上市的口腔崩解片进行对比？BE试验参比制剂应选择原研厂普通片还是已上市口腔崩解片？
答：仿制口腔崩解片，首先需要结合药物的临床应用特点，按照新法规关于改剂型品种的要求考虑口腔崩解片的剂型是否合理，在剂型合理的前提下开展研发工作。研发工作中药学研究可与原研厂普通片及上市口腔崩解片分别进行对比，与原研厂普通片重点进行杂质对比研究，与国产口腔崩解片重点进行溶出度对比研究。BE试验的参比制剂建议选择原研厂普通片，因为国产口腔崩解片虽然体外溶出可能与原研厂普通片不同，但其按改剂型上市时进行的BE试验结果应与原研厂普通片生物等效。仿制口腔崩解片进行BE试验，仍应选择原研厂普通片作为参比制剂，以避免误差传递及叠加因素对试验结果的影响。 另外，仿制其他按改剂型上市的制剂如分散片等，亦可参照该思路进行相关研究工作。
问题十五：进行一仿制普通片剂的开发，该片剂原研厂在国内批准进口的有10mg和20mg两种规格（二种规格原辅料是等比例增加的），但现在原研厂只有20mg规格产品在国内本地化生产并销售，10mg规格已不再进口。请问是否可以仿制10mg规格产品？由于原研厂10mg规格已不在国内上市，仿制10mg规格的产品能否用原研厂20mg规格产品作为药学研究对照药及BE试验参比制剂？
答：关于是否可以仿制10mg规格产品，首先应当从临床应用角度评价确认规格合理性，若10mg规格为合理规格，则可以仿制。在规格合理的前提下，仿制10mg可以采用原研厂在国内上市的20mg规格产品作为药学研究的对照药及BE试验的参比制剂。
CDE专家解答 | 新法规下化药仿制药研究和评价中的关键问题
1、什么情况下需提供起始原料的详细生产工艺与过程控制资料？需详细到何种程度？如得不到怎么办？
答：对于含有手性中心等的结构复杂的起始原料、或生产工艺比较复杂、或未工业化生产的起始原料，当后续工艺步骤较短，原料药厂家所从事的工艺步骤与终产品质量标准均不足以有效控制起始原料中引入的杂质、残留溶剂与有毒试剂的残留时，就应提供起始原料的详细生产工艺与过程控制资料，并据此研究制定详细可行的起始原料的质量标准。工艺的详细程度应以能够了解起始原料可能会引入的杂质、残留溶剂与有毒试剂，以及所作的过程控制确实能够有效控制起始原料的质量为判断标准。在以上情况下，如果得不到起始原料的详细生产工艺与过程控制资料，作为原料药质量的责任主体，申办人应该慎重考虑缺乏此类信息对药品质量可能带来的负面影响，平衡好控制药品质量与降低GMP实施成本等其他考虑之间的关系，选择其他质量稳定可控、商业化程度较高的合适的化合物作为起始原料。
2、如在申报资料中对中间体的质量控制要求某中间体的含量不低于95%，在批准上市后，待实际生产时对该中间体的含量不控制可以吗？
答：不可以。因为申报资料撰写的一个基本原则是：如实反映申办人所作的研究工作及批准后应做的各项工作，否则就是提供虚假的申报资料。所以应该严格按照申报的工艺进行生产与过程控制。如果随着对工艺的深入了解，经研究确认不需在生产中控制该中间体的含量，则应按照国家局已发布的上市后药品变更研究指导原则进行充分的研究后，按照补充申请的途径申报。
3、新的药品注册管理办法中要求提交工艺验证资料，就原料药而言，须验证哪些工艺参数？
答：由于工艺验证的目的是为了确保大生产时能始终如一地按照拟定的工艺条件和工艺参数生产出质量恒定的产品，所以工艺验证就应该在全面研究了解了哪些工艺步骤与参数会对原料药质量有重要影响的基础上，重点考察确定在大生产中这些工艺步骤需采用的工艺参数范围。因此，须验证哪些工艺参数是通过前期的工艺研究确定的。当然，一些特殊的工艺或复杂的工艺，更可能会对药品的质量产生重大影响，在验证时须加以考虑。
4、制剂处方筛选和优化时不作稳定性评价，确定处方后再进行制剂的加速和长期稳定性考察可以吗？
答：根据《化学药物制剂研究基本技术指导原则》，制剂在进行处方筛选和优化时，首先进行制剂基本性能评价，对制剂基本项目考察合格的样品，可选择两种以上处方样品进行稳定性评价确定最佳处方，再进行制剂的加速和长期留样稳定性试验。处方筛选和优化阶段进行的稳定性评价是通过一定的加速条件，在较短时间内区分不同处方的质量和稳定性的差异，以便选择最佳处方进行后续研究。因此，稳定性评价是处方筛选和优化的重要内容。如果在处方筛选优化时不进行稳定性评价，可能会由于处方筛选研究不充分，选定处方药品的质量和稳定性存在问题，导致研究工作失败。为便于在较短时间完成对不同处方的质量和稳定性评价，除《化学药物制剂研究基本技术指导原则》推荐的影响因素试验的条件外，也可以选择50℃等更高温度进行加速试验，直到可以区分不同处方的质量和稳定性的差异。
5、辅料相容性试验中，如果制剂处方中含有多种辅料，可以将辅料混合在一起进行相容性试验吗？
答：辅料相容性试验一般原则和方法可以按照《化学药物制剂研究基本技术指导原则》进行。
对于仿制制剂而言，国外已上市药品说明书中记载的处方的辅料组成是重要的参考信息；对于已上市药品说明书记载的处方未使用的辅料，建议进行辅料相容性试验，宜将每种需要考察的辅料与药物单独混合后进行相容性试验，以便发现药物－辅料存在的相互作用，考察指标除观察外观性状外，一般还应有色谱方法的指标。
6、如果已批准上市的小容量注射剂灭菌工艺不是终端灭菌，仿制时是否仍然需要提交充分的依据证明该制剂不能采用终端灭菌工艺？是否需要与原研的小容量注射剂进行稳定性对比试验？
答：如果无法获得可靠资料证明原研的小容量注射剂采用的灭菌工艺不是终端灭菌，在仿制该小容量注射剂时需要按照局发布的《化学药品注射剂基本技术要求》，对注射剂灭菌工艺进行研究和选择：（1）应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（F0≥12），如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法(8≤F0<12)，但均应保证产品灭菌后的SAL不大于10-6。（2）如产品不能耐受终端灭菌工艺条件，应尽量优化处方工艺，以改善制剂的耐热性。（3）如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工艺，且为临床必需注射给药的品种，可考虑采用无菌生产工艺，相关技术要求同冻干粉针剂。
鼓励对仿制品和原研的小容量注射剂进行稳定性对比试验，观察杂质的变化幅度和杂质种类的差异。但需要注意的是，对比研究采用的有关物质检查方法需灵敏、专属、可靠，可以准确检出和定量存在的杂质。
处方筛选和优化研究需要对两个以上选定的处方进行稳定性评价，此时对两个选定的处方与原研的小容量注射剂同时进行短时间极端条件下的稳定性评价，观察两个选定的处方与原研的小容量注射剂的杂质、含量等变化趋势，对判定最终确定处方是否能达到和原研的小容量注射剂质量一致是有帮助的。
7、如有文献报道某药物有关物质中有一杂质是在体内代谢生成，请问该杂质的限度如何定？定多少合适？
答：如果有可靠文献报道该杂质系人体代谢产物，其限度的确定并不需要从安全性方面进行论证，限度设定时主要考虑批分析数据、稳定性研究数据。具体限度的确定因药物而异，但应能保证批间药品质量的一致性，且得到批分析数据、稳定性数据的支持。
8、在杂质检查（HPLC法）中，当杂质个数与杂质检出量在不同检测方法中有冲突时，例如，一种方法杂质个数多，但检出总量少（如0.5％），另一种方法杂质检出个数少，但检出总量多（如1％），是以杂质个数为准，还是以杂质总量为准呢？
答：杂质检查方法应能充分、准确地测定出药品中可能存在的杂质及其含量，当一种方法不能满足要求时，应考虑多种方法的互补。问题中所述两种方法如均采用主成份自身对照法计算，则可以看出第一种方法对杂质的分离效能比较高，但有可能低估了杂质含量，而第二者方法对杂质未能充分分离，但可能有利于某些特定杂质的检查。如果第一种方法检出的杂质涵盖了其他方法所能检出的杂质，则应以该方法为基础做进一步的优化，例如对检测波长做进一步的考察，采用杂质对照品法或加校正因子的主成分自身对照法计算等。如果对于某些特定杂质，第一种方法无法检出或检测灵敏度无法满足要求时，则应考虑采用其他补充方法对这些杂质进行检查。
9、溶出曲线在什么情况下做一个介质条件下的数批研制品与被仿产品的溶出曲线对比，什么情况下需在几个介质中进行样品与被仿产品的溶出曲线对比？
答：通常情况，与被仿产品的溶出曲线对比均应在多种溶出条件下进行，以有效降低生物不等效的风险。应比较研制产品与被仿产品的溶出相似程度，如符合相关前提条件可用f2因子法进行比较。
10、包衣片剂，如包衣后溶出研究显示符合要求，是否可以不做包衣前溶出比较？
答：此问题涉及到制剂处方工艺的研究系统性方面。包衣工艺通常会对产品的崩解和溶出有一定的影响，即使采用常规的胃溶性包衣材料，也会在一定程度上延缓崩解和溶出时间，因此应结合包衣前后的溶出度比较来判断包衣材料选择是否合理、包衣厚度是否适当等，根据溶出变化情况进行处方工艺调整，而不是仅仅看到包衣后符合自己的设定的一个溶出度限度或者仅仅是药典的溶出最低限度。其中区别在于前者以溶出度为关键指标来筛选最优的工艺，并在工艺确定后将合理的溶出度限度订入质控标准；而后者仅是将溶出度当作一个质检项目来完成，只要满足预先的限度设定即可，不能对处方工艺任何一步的调整是否合理提供支持。显然，前者是一种合理的做法，其他关键质控指标和处方工艺的关系也是如此。
11、所提到的各类特殊辅料（抑菌剂、抗氧剂、增溶剂、螯合剂以及稳定剂等）是否都要检测？限度如何确定？
答：根据ICH Q6A以及我国国食药监注[2008] 7号文“化学药品注射剂基本技术要求（试行）”的有关要求，需对抑菌剂、抗氧剂进行定量检查。增溶剂、螯合剂以及稳定剂建议开展研究，今后在时机成熟时将会对其定量检查提出要求。限度应根据处方研究结果以及效能试验结果确定。以抑菌剂为例，其抑菌作用可能受到制剂中其他成份的增强或削弱，可参考USP、EP等微生物挑战性试验方法，测定抑菌剂在具体品种中抑菌效果，确定既能有效抑菌又可以使产品安全性得到保证的最低浓度。
12、是否对合成工艺中涉及到的所有一类溶剂均要订入质量标准，无论哪一步使用？对2类溶剂，如果不是用于合成的最后3步，并且几批的测定结果均是未检出，该2类溶剂是否可不订入质量标准？
答：第一类溶剂毒性较大，在确定合成路线时，应避免使用。但为了生产一种临床急需、有特殊疗效的药品而不得不使用时，则需要严格控制残留量，无论任何步骤使用，均需进行残留量检测。第二类溶剂和第一类溶剂相比毒性较小，但在没有得到确切的中试或工业化生产规模产品的研究结果前，应结合指导原则要求在质量标准中全面订入残留溶剂检查项。当有充分的批分析数据支持时，再考虑从质量标准中删除。需要注意的是，仅依据3批小规模生产样品的检测结果通常不足以支持2类溶剂不订入质量标准。
13、回收率可分为相对回收率和绝对回收率，那么在确证分析方法时，以哪个回收率作为确证的指标，再者回收率在多少范围内认为是可接受的？
答：绝对回收率（又称提取回收率）考察测定结果与“真值”的接近程度，从生物样本基质中回收得到目标物质的响应值除以纯标准品产生的响应值即为分析物的绝对回收率。应选用高、中、低三种浓度分别进行考察，绝对回收率一般要求在50%~80%；相对回收率（又称方法回收率），从生物样本基质中回收得到目标物质的响应值除以加入到生物基质中已知量的标准品产生的响应值即为分析物的相对回收率。该评价指标已扣除了目标药物在样品的前处理过程损失而造成的系统误差。高、中浓度点测得的相对回收率应在85~115%，低浓度（定量限）应在80~120%。在血药浓度监测、生物利用度研究、药代动力学参数的确定以及药物的分布等方面的研究，更关注的是绝对回收率，而在进行生物等效性研究时更关注的是相对回收率指标。
14、两个相同项目连续检测时，等效性的方法学验证是否可做一套，公用一套方法学？
答：如果两个试验的生物样本检测在同一实验室中连续进行，方法学验证可以公用，但方法学质控的内容应随行考察。
15、在方法学验证研究时，FDA在对反复冻融和长期考察中，可以用低、高两种浓度考察（不用考察中浓度），我国的研究中采用此法可以吗？
答：稳定性试验的目的是保证检测结果的准确性和重现性，保证检测的结果为该时间点生物介质中待测物的真实浓度，保证在储存和试验、检测过程中不会随时间的变化而改变。因此选取的浓度点越多，越能反映稳定性的真实情况。目前我国的指导原则虽未明确对浓度设置的要求，但应以达到稳定性试验的目的为准，国外技术指导原则可以作为研究的参考。
16、关于免做生物等效性试验问题。
答：对于仿制药如申请豁免生物等效性试验，应提供充分的理由，例如从制剂特点、活性成分的溶解度、多种溶出介质中的溶出曲线比较研究结果、药代动力学特征、药物的治疗窗、药物吸收量波动对临床疗效和安全性的影响等多方面进行论证。一般而言，审评中会根据产品的具体情况和所提供依据的程度以及同品种的情况，决定是否可以免做生物等效性试验。
17、目前的仿制药要求与原研产品一致，那么原研产品怎么确定？
答：在本次研讨班中所定义的原研产品，是指全球基于系统开发研究结果的支持而最早上市的厂家所生产的产品，可以是进口药，也可以是该厂在国内本地化生产的产品。
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