作者：张太平,罗文浩,邱江东,赵玉沛
文章来源：中华外科杂志, 2022, 60(7)
摘要
随着影像学技术的进步及健康体检的普及，胰腺囊性肿瘤（PCN）的检出率呈显著上升趋势。PCN的疾病谱复杂、异质性强，外科治疗策略差异较大。手术时机与方法的选择直接影响着患者的预后，如何识别潜在恶性的肿瘤并制定合理治疗策略是PCN诊治的关键。虽然国内外已发布多个PCN临床诊治相关指南，但其手术指征仍存在诸多争议，给PCN的规范诊治带来一定挑战。因此，充分衡量手术的风险与获益，谨慎把握手术指征对改善PCN患者预后具有重要意义。本文通过总结当前PCN临床诊治与研究的最新进展，深入探讨了PCN手术指征方面的争议，以期进一步规范PCN的诊治。
胰腺囊性肿瘤（pancreatic cystic neoplasm，PCN）是以囊性病变为主要特征的胰腺肿瘤，发病率呈逐年上升趋势［1］。流行病学数据显示，PCN在普通人群中的发病率约为2%，在70岁以上人群的发病率可达10%［2, 3］。第5版WHO消化系统肿瘤分类对PCN进行了重新划分，将PCN分为良性、交界性、恶性三类。临床常见PCN的主要类型包括浆液性囊腺瘤（serous cystic neoplasm，SCN）、黏液性囊腺瘤（mucinous cystic neoplasm，MCN）、导管内乳头状黏液瘤（intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN）及实性假乳头状瘤（solid pseudopapillary neoplasm，SPN）等。
PCN的种类复杂，不同PCN的良恶性差别较大，治疗方式截然不同。如SCN的恶变较罕见，而IPMN、MCN及SPN均有恶变潜能［4, 5］。尽管当前CT、MRI等影像学检查及CA19-9等肿瘤标志物检测已被广泛用于PCN的评估，但对PCN良恶性的鉴别诊断能力仍不足，存在一定的术前误诊率，给手术指征的准确评估带来了挑战。此外，PCN手术相关并发症发生率较高，盲目地手术切除将会降低患者的生存质量，如何平衡手术的风险与获益成为胰腺外科医师需要深入思考的问题。因此，综合评估患者病情，谨慎把握手术指征，并制定个体化治疗策略将有助于改善患者预后及提升生存质量。我们围绕国际重要指南深入分析PCN的手术指征，以期为PCN的诊治提供参考。
一、PCN的诊治现状
PCN患者多为体检发现，部分患者因局部压迫或胰腺炎等临床表现而被发现。目前，PCN仍缺乏特异性生物学标志物，尽管CA19-9可作为PCN良恶性鉴别的重要标志物，但其灵敏度和特异度仅为44.4%和88.5%［6］。PCN的临床治疗策略多为手术切除或随访观察，但PCN的手术指征仍存在较大争议。据统计，约20%的良性囊性病变被当作恶性肿瘤切除［7］。一项回顾性研究结果表明，有超过60%的SCN术前被误诊为MCN或IPMN而行手术治疗，导致过度治疗［8］。同样，有研究结果表明，部分潜在恶性的PCN患者在术前被误诊为SCN，而未能及时行手术治疗［9］。为了进一步鉴别PCN的良恶性，评估PCN的癌变风险，可通过临床症状、肿瘤标志物及影像学检查综合分析，若癌变风险大于手术风险，则更应考虑手术治疗。但仍难以在术前准确区分肿瘤良恶性，成为胰腺疾病诊治的重大难题。
为了规范PCN的临床诊治，国内外主要学术组织发布了一系列诊治指南［10, 11, 12］。如2015年中华医学会外科学分会胰腺外科学组发布的《胰腺囊性疾病诊治指南（2015）》［13］；同年美国胃肠病学会（American Gastroenterological Association，AGA）发布的无症状PCN诊断与治疗指南［14］；2017年，国际胰腺病学会（International Association of Pancreatology，IAP）发布了修订版福冈指南［15］；2018年欧洲胰腺囊性肿瘤研究小组首次基于循证医学证据发布了欧洲PCN循证医学指南，较全面地总结PCN诊断、治疗及随访等问题［16］；同年美国胃肠病学院（American College of Gastroenterology，ACG）发布胰腺囊性疾病诊断与治疗指南［12］。在PCN手术指征的把握上，国内外各项指南仍存在争议。PCN相关的临床研究以回顾性及观察性研究为主，缺乏大规模前瞻性研究，给PCN的临床诊治带来了较大挑战。
二、国内外指南的共识与争议
手术切除仍是PCN的主要治疗方法，而国内外指南对PCN的手术指征存在争议。
（一）SCN
绝大多数SCN为良性肿瘤，恶变率低于1%，相关病死率接近于0［10, 11］。因SCN恶变率低，肿瘤大小与癌变无明确相关性，因此，ACG等多个国际指南认为无临床症状的SCN可随访观察，手术指征仅限于出现临床症状者或肿瘤生长速度较快者［10，12］。我国的PCN诊治指南也指出，SCN多数预后良好，但当肿瘤最大径≥6 cm时应积极手术治疗，若<6 cm但存在临床症状或无法除外恶性可能，也应积极手术［13］。有学者提出SCN手术干预的指征包括以下几点：（1）有明显的临床压迫症状；（2）肿瘤最大径≥6 cm或增长迅速；（3）肿瘤位于胰头或经多种影像学检查仍无法除外恶性可能［6］。
（二）MCN
MCN多见于中年女性，具有恶变潜能。2015年 AGA指南［14］、2015年我国《胰腺囊性疾病诊治指南》［13］及2017年福冈指南［15］均建议诊断明确的MCN应手术切除。而有研究结果表明，肿瘤最大径<4 cm、无明显症状、肿瘤标志物正常、无附壁结节等危险因素的MCN恶变率仅为0.03%［17］。因此，2018年欧洲胰腺囊性肿瘤循证指南［16］认为，此类MCN患者可以继续观察，避免不必要的手术。
（三）IPMN
IPMN可分为主胰管型、分支胰管型及混合型，具有明显异质性及恶变潜能，其中主胰管型及混合型IPMN的癌变率高达68%［18］。目前，国内外指南对于主胰管型及混合型IPMN均建议手术切除。而有研究者发现，无壁结节强化、主胰管扩张<1 cm且主胰管呈节段性扩张的主胰管型与混合型IPMN的恶变率仅为3.8%，可进行密切随访［19］。
相比于主胰管型及混合型IPMN，分支胰管型IPMN的手术指征存在较大争议。2006年IAP指南提出，分支胰管型IPMN若出现最大径>3 cm、存在附壁结节、黄疸或反复发作胰腺炎、细胞学检查阳性其中之一，应予手术治疗［20］。但经临床实践后发现，该指南推荐方法的阳性预测值较低［15］；后指南进行了一次修订，新版指南认为，IPMN 患者出现黄疸、强化的附壁结节、主胰管扩张≥1 cm其中之一时，应手术治疗；而出现囊肿最大径>3 cm、囊壁及分隔增厚强化、不强化的附壁结节、主胰管直径为5~9 mm、反复发作胰腺炎等可疑指征时，应行穿刺检查，并根据其病理学检查结果决定是否行手术治疗［21］。《胰腺囊性疾病诊治指南（2015）》推荐，分支胰管型IPMN患者若存在附壁结节、主胰管直径>1 cm、细胞学检查阳性、肿瘤生长速度较快等恶变高危因素时应积极手术。2017年福冈指南则对IPMN的风险评估进行了进一步的细化，提出高危因素，根据主胰管增宽、壁结节强化、肿瘤大小、生长速度、CA19-9指标等方面对其生物学行为进行详细而系统的分层［15］。2018年欧洲循证医学指南根据肿瘤生长速度、壁结节强化、细胞学检查结果、CA19-9指标等提出手术切除的绝对指征与相对指征。对于细胞学检查阳性、有肿瘤相关黄疸、主胰管直径≥1 cm、强化壁结节≥5 mm的IPMN应手术切除［16］。
综上所述，各项指南针对IPMN的危险因素分层标准有所差别，但对绝对手术指征的定义大致相同，而在相对手术指征的判断上各有特点，需要充分结合患者的危险因素进行评估。
（四）SPN
SPN属于交界性肿瘤，具有10%~15%的恶性潜能，可合并远处转移，多发生于青年女性。目前，国内外关于SPN的手术指征已获得了较大程度的共识。我国《胰腺囊性疾病诊治指南（2015）》、福冈指南（2017）、ACG指南（2018）及欧洲胰腺囊性肿瘤循证指南（2018）均建议对SPN行手术切除［12, 13，15，17］。
三、PCN手术指征的再思考
PCN的手术指征需要谨慎把握，综合考虑肿瘤类型、危险因素及患者一般状况等，建议PCN的手术在高通量胰腺中心由多学科团队完成。
（一）完善肿瘤类型评估及危险因素筛查
准确判断PCN类型及评估危险因素是决定手术指征的首要因素。对于恶变率极低的SCN可采取保守观察策略，而出现肿瘤增长速度快、肿瘤过大产生临床症状或难以排除恶性可能时可考虑手术切除。对于具有恶性潜能的SPN则均应手术切除，而对MCN及IPMN手术指征的把握则是临床治疗过程中的难点。尽管2018年欧洲PCN循证指南提出无症状、最大径<4 cm及肿瘤标志物正常的MCN可随访观察，但仍缺乏大规模的前瞻性临床研究结果证实。因此，无高危因素的MCN的手术指征需结合患者意愿及一般身体状况综合决定，对于合并高危因素的MCN应积极手术切除。
针对IPMN，在预防恶性肿瘤同时避免不必要的手术是临床诊治关键。目前，对于主胰管型及混合胰管型IPMN，因恶变潜能较高，均建议手术治疗，而分支胰管型的手术指征取决于恶变相关的危险因素。尽管目前多数指南共识对分支胰管型IPMN恶变相关危险因素未达成一致，但总体上来看，若存在共性的恶变风险，如有明显临床症状、强化的附壁结节、肿瘤较大、主胰管直径>1 cm及细胞学检查阳性等，均建议手术治疗。然而，对于肿瘤大小、是否存在附壁结节能否预测恶变程度仍有争议。一项Meta分析研究指出，囊肿最大径≥3 cm是PCN恶变的潜在预测因素［22］；但亦有研究结果表明，肿瘤大小与恶性程度无关［23］。针对肿瘤大小的争议，有学者认为，当肿瘤较大时，可行超声内镜引导下细针穿刺进一步进行评估［14］。
需要指出的是，当前的辅助检查手段在区分PCN类型及恶变风险时仍有一定的局限性。尽管CT及MRI已广泛应用于PCN的诊断，但对特定类型PCN的诊断准确率仍较低，仅为47%~78%［24］。超声内镜引导下穿刺进行的囊液分析对PCN的分类诊断及良恶性鉴别具有较高的特异度，但灵敏度仍较低。因此，进一步探索PCN的有效诊断及鉴别诊断手段对手术指征的评估具有重要意义。有学者提出，中性粒细胞浸润水平及中性粒细胞和淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）与PCN恶性进展密切相关，NLR增高可能预示PCN的恶性潜能较大，但不同研究中NLR值的阈值各不相同，有待进一步研究确定其预测价值［25, 26］。
（二）重视个体化评估及治疗方案制定
患者的个体化评估亦是把握PCN手术指征的重要一环。对于年龄较轻、无明显合并症的患者，由于预期寿命较长，手术指征的把握可适当放宽。而对于高龄、合并严重基础疾病的PCN患者，需要充分衡量手术的风险与获益。美国一项多中心回顾性研究结果表明，对于仅有可疑特征的IPMN患者，在未接受手术的情况下五年生存率高达96.2%，提示部分老年及有严重合并症的IPMN患者亦可采取保守观察的策略［27］。此外，在另一项大规模回顾性研究中，Charlson合并症指数较高的PCN患者的非恶性肿瘤相关病死率高于指数较低患者，表明合并症对PCN患者的预后有重要影响［28］。因此，应对PCN患者进行全面的术前评估，根据患者的一般情况谨慎把握手术指征。
（三）充分发挥多学科团队优势
PCN是一类疾病谱广泛的复杂疾病，在疾病的诊断及治疗方面需要多学科协作。依托于多学科团队的优势，高通量胰腺中心在PCN的评估及治疗方面更具优势。一方面，PCN的术前评估涉及到放射科、消化内科、核医学科等多个科室，充分的术前评估是决定PCN手术指征的重要步骤。另一方面，对于高龄及存在严重合并症的PCN患者，高通量胰腺中心具有强大的术前、术中及术后保障体系，在疑难PCN患者的手术指征把握上更具优势。
四、总结与展望
PCN具有高度异质性，有一定恶变潜能。尽管目前PCN的诊治已取得了较大进展，但在手术指征方面仍有较大争议。胰腺外科医师在基于指南选择手术指征的同时，还应具有整体观念，充分、综合地评估患者的一般状况。此外，还应充分发挥多学科协作的优势，制定个体化的PCN诊治策略。目前，关于PCN的临床研究仍较少，应加强多中心合作，开展更高质量的临床研究，及时解决目前PCN手术指征的相关争议。通过临床研究成果指导指南的制定，寻找更加科学的PCN治疗路径，进一步规范PCN的临床诊治，改善患者预后及生存质量。
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