卵巢癌是最难发现也是死亡率很高的妇科恶性肿瘤。过去几十年，其治疗方式变化不大，基本以手术 化疗为主。2018年，欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）上首次公布了SOLO1研究，研究结果令卵巢癌领域专家为之振奋，卵巢癌这种称为“妇科第一癌”的恶性肿瘤迎来新希望。3年随访结果显示，奥拉帕利用于卵巢癌维持治疗可使初治BRCAm患者无进展生存（PFS）显著延长3年以上。时隔两年，2020ESMO上又公布了万众瞩目的SOLO1研究5年随访结果。结果显示，奥拉帕利组mPFS长达56个月、可降低67%的疾病进展或死亡风险、48%的患者5年无疾病进展，这部分患者可能已经实现了临床“治愈”。
针对此项足以改写卵巢癌临床治疗实践的研究，《医师报》特邀请SOLO1研究中国PI、国家癌症中心、中国医学科学院肿瘤医院妇瘤科主任吴令英教授为大家详解，该研究为卵巢癌患者带来的获益。
吴令英教授
开启卵巢癌维持治疗新格局问：为什么新诊断晚期卵巢癌需要进行维持治疗？初治卵巢癌有可能实现“治愈”吗？
吴令英教授：卵巢癌是恶性程度最高的妇科肿瘤，由于卵巢位置比较隐匿，70%~80%的卵巢癌患者确诊时已是晚期，70%的新诊断卵巢癌患者会在3年内复发，一旦复发，通常不可治愈，需经历多次复发和化疗，5年生存率只有约30%。
维持治疗是通过清除残留或缓慢死亡的肿瘤细胞等机制来延长缓解时间，推迟复发。研究显示，经初始手术和化疗后没有可见病灶的患者中，多达50%-67%的患者可能有残余肿瘤细胞，所以对新诊断晚期卵巢癌患者应尽早启动一线维持治疗，可改善卵巢癌患者的治疗结局。
2018年ESMO公布的SOLO1研究数据首次惊艳亮相，令人震撼的疗效数据同步登上了《新英格兰医学杂志》，标志着卵巢癌一线维持治疗进入PARP抑制剂的新时代。研究结果显示，奥拉帕利相比于安慰剂可以降低70%的疾病进展或死亡风险，在中位数为41个月随访中，奥拉帕利组依然没有达到中位PFS，而安慰剂组中位PFS仅为13.8个月。3年无疾病进展率奥拉帕利组60.4%对比安慰剂组的26.9%。这样的研究数据，在卵巢癌领域是前所未有的结果，大量临床调查发现，肿瘤患者如果能生存5年以上，发生复发和转移的仅占10%，“5年生存”意味着接近治愈。SOLO1研究使新发BRCAm卵巢癌治愈成为了一种期待。在刚刚召开的2020 ESMO上震撼公布了SOLO1研究后续5年的随访数据，研究结果显示奥拉帕利维持治疗让新诊断BRCAm卵巢癌患者长期无复发生存成为了现实！
SOLO-1研究5年PFS数据点燃卵巢癌治愈希望问：您可否为我们详细解读下本次ESMO大会公布的SOLO1研究的5年随访数据？
吴令英教授：本次5年随访数据的重磅公布，让我们妇科肿瘤医生看到了晚期卵巢癌治愈的希望。研究结果显示中位随访5年后，奥拉帕利的中位PFS值长达56个月，而安慰剂组仅为13.8个月，维持治疗组将PFS延长了42.2个月，奥拉帕利相比于安慰剂可以降低67%的疾病进展或死亡风险（HR 0.33）。奥拉帕利组48%的患者5年无疾病进展，而安慰剂组仅为21%，这说明奥拉帕利一线维持治疗可使近一半的BRCAm患者长期获益，这部分患者可能已经实现了临床“治愈”。
图1 SOLO1 5年随访数据
需要注意的是，虽然SOLO1研究的随访时间是5年，但奥拉帕利组的中位治疗时间仅为24.6个月，这说明奥拉帕利的PFS获益在2年治疗结束后依然可以长期持续。超过半数基线时化疗为CR随后接受奥拉帕利2年维持治疗的患者，5年后疾病依然未复发。
图2 SOLO1 5年RFS数据
研究同时显示，奥拉帕利组的中位PFS2和中位TSST还未达到终点，而安慰剂组分别为42.1个月及40.7个月。这说明奥拉帕利维持治疗的获益可以持续，并未受到后续化疗的影响。
5年长期使用之后，奥拉帕利组并未增加新的安全性事件，无新的MDS/AML 病例报告，奥拉帕利组及安慰剂组新的原发恶性肿瘤发生率保持平衡。
图3 SOLO1研究的不良反应事件
奥拉帕利作为BRCAm 新诊断卵巢癌患者维持治疗的标准方案，提示将会使患者长期缓解甚至实现“治愈“。Lederman教授评价SOLO1研究5年随访数据：该研究数据重新定义了卵巢癌治疗，并展现了迄今为止在卵巢癌患者中从未有过的获益！
SOLO1研究不同亚组人群均可强势获益问：不同手术类型或结果以及对含铂化疗不同状态的卵巢癌患者，奥拉帕利维持治疗都能显著获益吗？
吴令英教授：SOLO1研究入组的患者最接近我们临床真实的状况，包含了各种手术类型，手术结果以及不同铂化疗状态，不同BRCA突变类型的患者。研究者后续也对这些亚组数据进行了详细的分析，2019年ASCO首次对亚组数据进行了公布，全文也发表在今年的Journal of Clinical Oncology杂志上。
研究结果显示，对于接受早期手术或间歇期手术的患者，奥拉帕利较安慰剂可使疾病进展或死亡风险分别下降69%（中位PFS, 未达到vs 15.3个月;HR=0.31; 95% CI 0.21-0.46）和63%（33.6个月 vs 9.8个月; HR=0.37; 95% CI 0.24-0.58）。也就是说无论患者接受哪种手术类型，奥拉帕利的获益仍然优异。
对于手术后残留病灶或无肉眼残留病灶患者，奥拉帕利较安慰剂可使疾病进展或死亡风险分别下降56%（29.4个月 vs 11.3个月; HR=0.44; 95% CI 0.25-0.77）和67%（未达到 vs 15.3个月; HR=0.33; 95% CI 0.23-0.46；图4）。由此可见无论有无肉眼残留病灶，患者使用奥拉帕利维持治疗均能显著获益。
图4 基于手术残留病灶状态的亚组分析
对于基线时化疗CR或PR的患者，奥拉帕利较安慰剂可使疾病进展或死亡风险分别下降66%（未达到 vs 15.3个月; HR= 0.34; 95% CI 0.24-0.47）和69%（30.9个月 vs 8.4个月; HR=0.31; 95% CI 0.18-0.52；图5）。也就是说无论含铂化疗CR或PR，奥拉帕利维持治疗均能为患者带来获益。
图5 基于基线含铂化疗反应的亚组分析
研究同时显示，Ⅲ期R0患者也能从奥拉帕利一线维持治疗中显著获益，奥拉帕利较安慰剂可使疾病进展或死亡风险分别下降68%（未达到 vs 21.9个月; HR= 0.32; 95% CI 0.20-0.51）。总之，无论是高危还是低危，奥拉帕利均可显著改善各亚组患者的PFS。
中国人群获益及安全性与总体人群一致问：中国人群也有相似的临床获益吗？
吴令英教授：我作为SOLO1研究中国的PI，对此研究中国人群的临床获益有切身的临床体验。中国共纳入64例患者参加了SOLO1研究，中位随访约30个月后，奥拉帕利较安慰剂治疗新诊断BRCAm卵巢癌患者可显著延长PFS（未达到 vs 9.3个月），疾病进展或死亡风险降低54%，BICR评估结果同样支持研究者评估结果。安全性方面，中国患者安全性也与总体人群一致，并未发生新的AE事件。奥拉帕利用于BRCA突变的晚期卵巢癌患者一线维持治疗适应证已于2019年11月底于中国获批，目前已使上千名初治卵巢癌患者临床获益。
卵巢癌一线维持治疗：精准诊断，最佳获益问题5：您如何看待卵巢癌一线维持治疗的方向？
吴令英教授：卵巢癌一线维持治疗需要精准选择，才能实现最佳的临床获益。精准选择离不开生物标记物的检测。BRCA基因是最佳预测PARPi一线维持治疗获益的生物标记物，2020年NCCN指南也进一步强调了BRCA检测的重要性，指南推荐所有的卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者在确诊时接受BRCA1/2基因的检测（包含胚系和体系）。对于BRCA基因突变阳性的患者推荐PARPi单药维持治疗。
在没有BRCA1/2突变的情况下，需要评估同源重组缺陷（HRD）的状态，HRD状态可提供有关PARPi治疗获益程度的信息（2B类），HRD检测可以使PARP抑制剂敏感人群从占20%左右的BRCA突变人群扩大到占50%左右的HRD阳性人群。对于HRD阳性的患者推荐使用PARPi单药或联合治疗方案，PAOLA-1研究显示奥拉帕利联合贝伐珠单抗对于HRD 人群有更优的临床获益。
HRD阴性人群，PARPi的获益整体比较有限。卵巢癌精准治疗方案仍在不断探索中，需进一步寻找HRD阴性人群更为有效的治疗方案。
总结卵巢癌恶性程度高，更应该重视规范治疗及全程化管理。奥拉帕利的问世为初治BRCAm卵巢癌的治愈带来了希望。可以说，它改变了晚期卵巢癌的治疗模式，将卵巢癌变为了一种慢性病，可通过长期的全程疾病管理有效地控制病程进展。
一线维持阶段弥足珍贵，一旦复发将不可逆, 所有携带BRCAm的新诊断晚期卵巢癌患者，无论是相对高危人群还是低危人群，都应及时接受奥拉帕利维持治疗，不要错过延缓复发甚至治愈的最佳时机。目前奥拉帕利铂敏感复发维持治疗适应证已纳入国家医保目录，我们期望新诊断BRCAm维持治疗适应证也能尽快纳入国家医保目录，使更多的卵巢癌患者可以一线尽早开展维持治疗，延缓复发，甚至实现临床“治愈”。
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