陶医生以前一直说,如果一种疫苗同时有国产和进口,那么选国产就可以了。言下之意,这种疫苗的国产和进口产品,在效果和安全性上没有实质性区别,那当然选国货了。

当然,有网友会抬杠说,国产疫苗出了那么多幺蛾子,你凭什么还这么信任国产疫苗?我回答:外行看热闹,内行懂门道。

其实,能爆出这些疫苗问题,说明我国的疫苗监管体系仍然非常有效。老鼠屎是有的,但绝对是少数,不能把整缸米都当作老鼠屎。非国产疫苗在国内国外出问题的也不少,只是我国媒体不感兴趣或者不够专业,很少报导而已。

陶医生推荐疫苗,首先考虑的就是效果和安全性,其次是价格,再次是国产还是进口(这属于感情判断,不是科学判断)。我相信,这个选择疫苗的关键因素排序,是理性的,也是大家可以接受的。

在进口轮病5价疫苗(乐儿德)没有在国内上市前,我还是坚持推荐国产疫苗,但轮病5价疫苗上市后,我顺理成章地改变了我的观点。

5价轮状疫苗有必要么(想接种但并不容易)(1)

乐儿德在国际上应用广泛,其效果与安全性的证据非常充分。与国产的轮病单价疫苗(罗特威)相比,乐儿德的保护率在95%以上,而罗特威的保护率在60%~70%。安全性方面,两者没有实质性区别。价格方面,乐儿德全程服用3剂的费用(政府采购价846元),与罗特威全程服用4剂的费用(688元)相比,并没有高太多。

基于上述原因,在轮病疫苗的推荐上,陶医生优先首选乐儿德,次选罗特威,相信没人反对吧。而且,轮病疫苗非常有必要接种,让我们简单了解一下轮病腹泻的危害先。

轮状病毒主要危害儿童,特别是婴幼儿。我国监测发现,轮病腹泻的确诊病例中≤5岁儿童占92%,≤1岁婴幼儿占81%。在我国传染病报告系统收集到的其他感染性腹泻病例中,病原体为轮状病毒的占比约87%,轮状病毒也是儿童腹泻的头号病因。一项针对轮病腹泻的研究显示,在儿童腹泻中轮状病毒导致的比例大致在1/3左右。

5价轮状疫苗有必要么(想接种但并不容易)(2)

世界卫生组织估计,2000年全球≤5岁儿童因轮病腹泻住院200万人,死亡58万人,2013年死亡21.5万人。据估计,我国2003至2012年平均每年轮病腹泻死亡4060名≤5岁儿童,死亡病例中农村占93%,城市占7%。

每克患者大便含有轮病病毒超过1000亿个,只要10~100个病毒即可造成感染,且主要通过粪-口途径传播。在家庭、幼儿园里,很容易在短期内造成多个病例。

5价轮状疫苗有必要么(想接种但并不容易)(3)

总体上看,轮状病毒是一个高感染性,低致死性的疾病。无论是发达国家还是不发达国家,感染率其实都差不多,轮状病毒并不特别欺负穷人。

死亡率高的主要是那些卫生条件差的不发达或发展中国家,婴幼儿因腹泻导致的脱水或其他并发症无法得到支持治疗而夭折。中国的轮病腹泻导致死亡的概率并不高。

从世界卫生组织推荐各种疫苗的优先级来说,轮病疫苗的优先级也是比较高的,很可能仅次于肺炎结合疫苗和Hib疫苗。

5价轮状疫苗有必要么(想接种但并不容易)(4)

好了,世界卫生组织和陶医生都非常推荐接种轮病疫苗,在国内当然是应该优先选择效果最好的乐儿德。我也相信,大多数孩子家长也不差这不到1000元的钱。

但是,万万没想到,想接种乐儿德却遇到不少障碍,这是什么情况呢?

第一个原因:乐儿德需要见缝插针

轮病腹泻主要威胁婴幼儿,所以为了尽早预防宝宝的腹泻,乐儿德的接种年龄被要求不得晚于32周龄(大致相当于8月龄)。然而,8月龄以内需要接种的疫苗相当多,如果不能安排同时接种的话,那么各种疫苗就要各显神通了,必须见缝插针地接种。

在已有的白百破疫苗、脊灰疫苗、肺炎13价疫苗、Hib疫苗、流脑AC结合疫苗、流脑AC-Hib疫苗、四联疫苗和五联疫苗面前,乐儿德作为后来者,很难竞争到一个间隙去接种。

5价轮状疫苗有必要么(想接种但并不容易)(5)

非常拥挤的8月龄内接种计划

与罗特威相比,乐儿德甚至还处于劣势。因为罗特威只满2月龄起需接种1剂,后续3剂都要间隔1年才接种,而1岁以上安排接种时间则宽裕很多。乐儿德需要在8月龄内安排3剂,很多接种医生并不愿意这样密集地接种,所以反而是罗特威有优势(不过罗特威的升级版会是2、4、6月龄各接种1剂)。

乐儿德在上市前,当然也已经预见到这种激烈的疫苗竞争会对后来者非常不利,所以在上市前的Ⅲ期临床试验中,增加了与脊灰口服疫苗和白百破疫苗同时接种的研究,结果是:乐儿德与脊灰口服疫苗或白百破疫苗同时接种,在安全性和效果与分开接种没有实质性区别。

然而,由于条件限制,乐儿德与肺炎13价疫苗、Hib疫苗、流脑AC结合疫苗、流脑AC-hib疫苗、四联疫苗和五联疫苗等的同时接种并未被研究。在国外,乐儿德与肺炎13价疫苗、五联疫苗同时接种非常普遍。

尴尬的是,我国的肺炎13价疫苗和五联疫苗在说明书里都提到:暂不推荐在国内与儿童常规疫苗同时接种(肺炎13价疫苗提到可以和轮病疫苗同时接种)。不过,说明书里也同时提到在国外确实可以和其他疫苗同时接种。

5价轮状疫苗有必要么(想接种但并不容易)(6)

各厂家的Hib疫苗说明书(巴斯德、史克、诺华、兰生、沃森、绿竹、民海)里均提到:Hib疫苗与其他疫苗同时接种时,需要分不同接种部位(这实际上是允许同时接种,难能可贵)。

2家(沃森、绿竹)流脑AC结合疫苗说明书则提到:流脑AC结合疫苗应尽量避免与其他疫苗同时接种(罗益的说明书里未提及同时接种问题)。

绿竹的流脑AC-Hib疫苗说明书这样表述:流脑AC-Hib疫苗尽量避免与其他疫苗同时接种,如果必须,选择不同接种部位。

民海的四联疫苗说明书提到:四联疫苗暂不建议与其他疫苗同时接种。史克的四联疫苗已于2010年从中国退市,当时其说明书里提到:国外可以与其他疫苗同时接种,国内未作研究缺乏数据(没有说不建议与其他疫苗同时接种)。

麻风疫苗和乙脑活疫苗说明书里都提到:需要与活疫苗间隔1个月接种(轮病5价疫苗是活疫苗)。

可以看到,除了Hib疫苗表现友好,其他该年龄段可接种的疫苗,几乎都不建议与其他疫苗同时接种。不过,陶医生想提醒一点:说明书里的意愿性用词一般是软性的【不建议】或【避免】,而不是硬性的【禁止】或【必须】。

在港澳台以及其他国家,多种疫苗同时接种都是被鼓励的,不存在禁止性规定。世界卫生组织更是在2018年3月的明确表态支持多种疫苗同时接种。

5价轮状疫苗有必要么(想接种但并不容易)(7)

https://www.who.int/features/qa/84/zh/

从科学的严谨性来说,如果某种疫苗没有与其他疫苗同时接种的研究数据,那么在疫苗说明书里应该只客观陈述为【缺乏研究数据】,而不应该画蛇添足地使用【不建议/避免】等否定性表态,完全可以把决定权留给接种医生更加合理。

陶医生认为,如果不接种肺炎13价疫苗,那就1.5月龄(大致就是6周龄)、2.5月龄、3.5月龄各接种1剂乐儿德。不过,肺炎13价疫苗说明书里提到国外可以和轮病疫苗一起接种,我建议接种医生可以考虑乐儿德与肺炎13价疫苗同时接种。我认为较为理想、不那么折腾、各方可以接受的接种方案如下:

5价轮状疫苗有必要么(想接种但并不容易)(8)

陶医生还必须指出一点:由于8月龄内需要接种的疫苗太多,多数疫苗又都回避与其他疫苗同时接种,为了安排下那么多疫苗剂次,实际工作中常常会安排间隔2周(即0.5月龄)接种。这个2周间隔,并非一种强制规定,只是一种软性约定而已。即便是间隔2周,如果保守到每次只给接种1种疫苗,那么上述疫苗还是来不及在8月龄内接种完的。

所以,陶医生要提出一个建议:如果实在没法安排多种疫苗同时接种,为了尽早接种尽早保护,可以突破2周间隔的约定,采用间隔1周来接种。这样1个月内可以接种4种疫苗,应该可以把表格中的疫苗在8月龄内接种完毕。

第二个原因:乐儿德第1剂过时不候?

据说,乐儿德第1剂如果没能在12周龄开始接种,竟然就不给接种了!

这是陶医生觉得最匪夷所思的地方,这就好比说吃早饭时间是7-8点,一过8点就禁止吃早饭一样荒唐。请大家看乐儿德官方宣传材料(与说明书完全一致)中公示的接种程序:

5价轮状疫苗有必要么(想接种但并不容易)(9)

这段接种程序的中文描述并不复杂,关键在于如何理解【第1剂6~12周龄接种,第3剂不应晚于32周龄】?

从字面意思理解,【第3剂不应晚于32周龄】=【过了32周龄不给接种第3剂】,中国人对此应该都没有异议吧。那么【第1剂6~12周龄接种】应该如何理解?

我认为,如果要表达【过了12周龄不给接种】的意思,那么必须明示【第1剂从6周龄开始接种,不应晚于12周龄】,否则就应该以【接种程序默认规则】,允许过了12周龄继续接种第1剂。

陶医生在这里首次提出【接种程序默认规则】的概念。这个规则其实一直隐含在疫苗接种日常工作中,专业人员都按这个规则执行,但似乎还没有人自觉意识到并将这个规则提炼后公开讨论。陶医生就抛砖引玉一下,如有不完备之处,请大家补充。我认为,这个规则主要包含四个设定:

第一设定:任何疫苗的首剂不早于规定年龄。比如,脊灰疫苗第1剂规定是2月龄起接种,那么1.9月龄接种也不被允许(虽然科学上来说问题不大)。

第二设定:任何疫苗的末剂不晚于规定年龄。比如,白百破疫苗规定接种4剂,对象为3月龄~6岁儿童,那么白百破疫苗第4剂就不允许接种≥7岁人群。再比如,脊灰疫苗也规定接种4剂,但其对象为≥2月龄人群,因此脊灰疫苗第4剂实际没有年龄限制,成人也完全可以接种。

第三设定(流脑疫苗例外):多剂次疫苗缺几剂补几剂,间隔符合该疫苗的间隔要求,末剂符合第二设定。某儿童如果因病未能在3月龄接种白百破疫苗,6月龄康复后仍可以补种,其接种程序就是6、7、8、18月龄各接种1剂。脊灰疫苗如果没有从2月龄开始接种,而是从50月龄(相当于4岁2月龄)才开始接种,那么是50、51、52、53月龄各接种1剂。

第四设定:年龄并非一个时间点,而是一个时间段,时间段的长短,与年龄的计量单位有关。具体来说,年龄的计量单位有天龄、周龄、月龄和岁。我国一般使用月龄和岁,但有些进口疫苗采用更精细的周龄。

举个例子:如果某儿童2019年1月1日出生,1周龄是指1月8日~1月14日,一共7天(1月8日以前是0周龄)。6~12周龄是指2月12日~3月25日,一共42天。1月龄是指2月1日~2月28日,一共28天(2月1日前是0月龄),见下图演示。

5价轮状疫苗有必要么(想接种但并不容易)(10)

由于月龄是尺度较大的时间段,还可以用1位小数来拆分。1个月平均是30天,3天大致为0.1月龄。上面这个儿童的1周龄,如果用月龄来表示,大致就是0.2~0.3月龄;6~12周龄,大致就是1.5~2.9月龄。

以上就是【接种程序默认规则】的四个设定,虽然有点繁琐,但如果较真,就是这样的。疫苗接种信息系统里编程,必须这样精确的设定。

好了,现在我们来看乐儿德第1剂(6~12周龄接种)过期不候的问题。

第1剂就是首剂,首剂需要遵循【接种程序默认规则】第一设定(不早于规定年龄),也就是不早于6周龄,这个不存在异议。

但是,第一设定里不存在首剂不晚于某年龄的要求,所以即便是13周龄、20周龄的宝宝,仍然可以接种第1剂乐儿德,只需要后续剂次满足间隔要求(间隔4~8周),且末剂不晚于32周龄。

如果按最短间隔4周和末剂不晚于32周龄这两个条件来反推,那么陶医生的结论就是:乐儿德首剂的最晚接种年龄是24周龄,不是12周龄。24周龄接种首剂,28周龄接种第2剂,32周龄接种第3剂,这是最迟的接种方案。

如果有人要推翻陶医生的结论,只有一种可能性:就是在说明书里加上特殊性限制条件,即中文明示【第1剂在6~12周龄接种,不应晚于12周龄】。

如果不加这个中文明示,那么乐儿德的接种程序必须按【接种程序默认规则】执行。如果乐儿德要突破规则,那就意味着:

乙肝疫苗第1剂超过24小时就不给接种了,孩子失去了预防乙肝的机会;

脊灰疫苗第1剂剂超过2月龄也不给接种了,孩子失去了预防小儿麻痹症的机会;

白百破疫苗第1剂超过3月龄也不给接种了,孩子失去了预防白喉、百日咳和破伤风的机会;

乙脑疫苗第1剂超过8月龄也不给接种了……

难道因为乐儿德,就要重新定义【接种程序默认规则】?陶医生无法想像这会带来多大的混乱。

陶医生坚持认为,【接种程序默认规则】是全球性的,其设定是合理的,乐儿德没有理由搞特殊化。所以,我建议相关机构尽快解除【乐儿德首剂超过12周龄不给接种】的限制,明确首剂的最晚接种年龄是24周龄。

最后,总结本文的三个观点:

第一,不应限制乐儿德与其他疫苗同时接种。

第二,乐儿德首剂最早且最佳接种年龄是6周龄,但最晚接种年龄不是12周龄,而是24周龄。

第三,业界首次提出【接种程序默认规则】的四个设定,欢迎讨论。

,