最近一篇《重大突破！美国FDA正式上市“广谱”抗癌药，治愈率高达75%！》的文章刷屏朋友圈，让一些人惊呼癌症可被治愈的时代已经来了。
这似乎传递一个令人振奋的消息：人类离战胜癌症已为时不远。文章中说，一款精准抗癌药经美国FDA批准已正式上市，它针对17种肿瘤，有效率可高达75%。这是有史以来第一款TRK抑制药物，第一款与肿瘤类型无关的“广谱”抗癌药，对于肿瘤无法切除，或已经转移的晚期患者有奇效，可以有效对抗由单一罕见基因突变驱动的各种癌症。
虽然75%并不是指该药的治愈率，而是指有效率，但对那些难治的，有基因突变的癌症病人来说，的确暂时可以喘一口气了。其实，在对抗癌症的道路上，科学家们一直在努力，也确实做出了很多积极的贡献。2018年诺贝尔生理学或医学奖就颁给了美国科学家詹姆斯·艾礼森和日本科学家本庶佑，以表彰他们发现免疫负调控的抑制作用，并以此来治疗癌症。免疫负调控是什么意思呢？
免疫的背景和新思路
早在20世纪50年代，澳大利亚免疫学家麦克法兰·伯内特爵士（1960年诺贝尔生理学或医学奖获得者）和美国的刘易斯·托马斯就同时提出癌症免疫监视假说，指的是体内的免疫细胞是把癌细胞当作异物（敌人）来看待，随时在监督并清除这些异物，以免其迅速生长，危害正常的机体。
1961年，法国免疫学家米勒发现胸腺可以产生一种免疫细胞，便依据其来源于胸腺而命名为T细胞，并认为T细胞能有效区分自我和非我（异己或敌人），同时它们与骨髓产生的B细胞相互作用来监控和杀灭癌细胞以及入侵的微生物。
一般认为，体内的免疫系统对人都具有正面的保护作用，只要加强它们的功能，就可以有效杀灭癌细胞和其他致病微生物。所以，增强免疫系统的功能就是一种正调控。
1987年，法国免疫学家戈尔施泰因研究小组发现了一种新型分子——细胞毒性T细胞相关抗原4（CTLA-4），使人们开始全面而深入地看待免疫系统的调控作用。当时戈尔施泰因认为CTLA-4是一种T细胞的激活分子，而T细胞需要一系列识别和激活因子才能发现并攻击癌细胞。
按照戈尔施泰因等人的研究结果，如果激活或增强CTLA-4，就有可能刺激T细胞，由此加强机体的免疫力；反之，如果阻断CTLA-4，则可能削弱免疫力。但是在1994年，美国人詹姆斯·艾利森和杰弗里·布鲁斯通有了相反的发现：在阻断CTLA-4后，免疫细胞活性不仅不降低，相反显著增强。这表明，CTLA-4与免疫有关，但它应当是一种免疫抑制分子，而非激活或增强分子。
这个发现与后来其他一些发现有相似之处，即机体内的免疫系统是受到正反两方面调控的，目的就在于保持其平衡性，既可以攻击癌细胞和外来入侵者，也要受到抑制不会对健康细胞进行攻击。
艾利森推测，CTLA-4可能是一种免疫系统的负调控因子。当然，这种推测需要研究结果来证实。
艾利森免疫负调控学说的确立
艾利森研究小组以小鼠作为实验对象，将其体内的CTLA-4基因剔除，结果，这些小鼠出生后不久就死亡。通过解剖发现，小鼠的器官内充满了大量活化的T细胞，这说明它们并非是因为免疫力低下而生病死亡，相反是免疫力太强，使得T细胞大量攻击自身的器官组织而死亡。可见，CTLA-4是一种免疫抑制分子，如果去除它，就会让T细胞不受抑制地攻击自身健康的细胞和组织。
美国科学家詹姆斯·艾利森
如果说CTLA-4具有抑制免疫T细胞活性的特点（作用相当于免疫抑制分子），那么抑制CTLA-4活性反而可以增强免疫细胞的杀伤力和免疫系统的功能。这种抑制免疫抑制分子的方法可以得到“负负得正”的结果，这样的调控也被称为免疫负调控。形象地说，CTLA-4就是一种免疫“制动器”，或者叫“刹车分子”。
然而，这也只是一种假说或推测，需要实验来证明。20世纪90年代，在美国加州大学伯克利分校实验室进行研究的艾利森研究小组制造出了能结合并阻断CTLA-4功能的抗体——CTLA-4单克隆抗体，利用这一抗体对小鼠进行抑制CTLA-4活性的实验，结果发现确实能明显抑制癌细胞的生长，并且这种效应还具有时间持续性。
在1994年的一次研究中，艾利森团队甚至发现，有小鼠的癌症竟然能被这种抗体完全治愈。1996年，艾利森研究团队把这一研究结果发表在《科学》杂志上，标题就是“阻断CTLA-4可增强抗肿瘤免疫力”。
艾利森团队2010年的一项重要临床研究结果进一步显示，以抗体阻断CTLA-4的治疗方法对进展期的恶性黑色素瘤具有非常显著的治疗效果。有许多患者的癌症竟然完全消失，而这样的结果过去从来没有发生过。
一直以来，治疗癌症的主流做法都是寻找和增强免疫激活因子来增强免疫力，抗击癌症。艾利森等人的研究实际上是另辟蹊径，提出了一种治疗癌症的新思路，即采用抑制或阻断免疫抑制因子的方式。当CTLA-4对免疫T细胞的抑制减弱后，就像去除了拴在免疫细胞身上的铁链，使得T细胞能放开身手，充分发挥杀伤癌细胞的功能。
此外，过去的癌症治疗都主要是针对癌细胞，无论是手术，还是化疗、放疗都直指肿瘤，尤其是后两者必欲杀灭癌细胞而后快。艾利森等人提出的免疫负调控则不是针对肿瘤，而是针对免疫系统，是解除对免疫系统的抑制，恢复和提高它们本身的抗病抗毒作用。
不过，这种观念迟迟不能被专业界接受，而且，抑制CLTA-4活性后，有一些小鼠出现了极为严重的自身免疫性疾病，原因在于T细胞被解除抑制后杀伤力太强，所以，很多医药公司并不愿意按这一思路来生产抗癌药物。
本庶佑的贡献和助战
当人们对艾利森的发现半信半疑并且医药公司并不愿意按其研究结果来研发抗癌新药之时，本庶佑对艾利森伸出了“援手”。
他的团队在1992年（早于艾利森）发现了另一种免疫抑制分子——程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）。PD-1的作用是让免疫细胞死亡，当然就是在抑制免疫系统。可以说，PD-1实际上是最先被确定了功能的免疫抑制分子。
目前研究人员还在进行大量实验，以找到针对大多数癌症的免疫检查点疗法，新的免疫检查点蛋白也正在作为靶点进行测试。并且，除在CTLA-4和PD-1外，研究人员也陆续发现了一系列免疫抑制分子，也被应用于临床实验，部分证明具有重要的治疗效果，个别甚至优于CTLA-4和PD-1。
日本科学家本庶佑
多年来，本庶佑在京都大学的实验室里进行了一系列实验，证实PD-1也与CTLA-4一样，可以作为T细胞“制动器”，只不过作用机制不同。尤其是在1998年，本庶佑等人证实，阻断PD-1可以有效抵抗癌症。
本庶佑的发现为利用PD-1作为治疗癌症的靶标奠定了基础，PD-1也成为第二个被选作“通过抑制免疫负调节因子而实现癌症治疗”策略的分子。随后的临床研发以及2012年的一项关键研究证明，采用PD-1单克隆抗体阻止PD-1，对不同类型的癌症患者都有明显的治疗效果。而且，这种方法使很多转移性癌症患者出现了长期缓解并且可能得以治愈的迹象。此前，转移性癌症被认为基本上无法治疗。
2006年，本庶佑的团队又开始就“抗PD-1疗法”进行人体临床实验，2012年首次发表临床实验结果。2014年，相关药物被开发出来，日本厚生劳动省批准其适用于部分皮肤癌和肺癌的治疗，2017年9月，胃癌也被列入这一疗法的适用范畴。
在本庶佑的神助攻之下，有医药公司开始按照艾利森的研究结果进行新药研发。2010年，基于艾利森的研究结果研发出的新药易普利姆玛（Ipilimumab）进行的临床3期实验结果公布，研究人员发现它能显著延长恶性黑色素瘤患者的生命，并且疗效持久。2011年，易普利姆玛获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，商品名为Yervoy。
后来的研究又发现，PD-1单抗临床效果远远优于CTLA-4单抗，并于2014年开始先后被FDA批准应用于多种癌症。2014年9月，一种PD-1单抗——派姆单抗（pembrolizumab）被美国FDA批准用于治疗难治性黑色素瘤。
对CTLA-4和PD-1进行抑制的疗法在后来统称为“免疫检查点疗法”，后者从根本上改变了某些晚期癌症患者的预后。不过，针对PD-1的检查点疗法已被临床实践证明更为有效，对包括肺癌、肾癌、淋巴瘤和黑色素瘤在内的若干种癌症的治疗都表现了良好的效果。
顺理成章地，研究人员分析，如果把CTLA-4和PD-1结合起来，疗效会更好。对黑色素瘤患者身上的实验表明，两者联合用药（CTLA-4单抗和PD-1单抗）能解开免疫系统的制动器，更有效地去除癌细胞。
目前研究人员还在进行大量实验，以找到针对大多数癌症的免疫检查点疗法，新的免疫检查点蛋白也正在作为靶点进行测试。并且，除在CTLA-4和PD-1外，研究人员也陆续发现了一系列免疫抑制分子，也被应用于临床实验，部分证明具有重要的治疗效果，个别甚至优于CTLA-4和PD-1。
但是，如同其他癌症疗法一样，免疫检查点疗法也具有副作用，甚至可能危及患者的生命。原因在于，这种解除免疫抑制分子的方法会让免疫系统过度活跃，导致其对自身健康的细胞和组织进行攻击。但是，这种副作用通常是可控制的。现在的一些研究也正在针对这种副作用，并聚焦于阐明其作用机制，从而改善免疫检查点疗法，减少副作用。
100多年来，科学家一直试图利用免疫系统对抗癌症。艾利森和本庶佑的发现改变了人们对癌症治疗的认识。简言之，就是可以用不直接针对癌细胞，而是通过解放机体免疫力的方法来治疗癌症。
推荐收听《迷你百科脱口秀》：
1.人梦游时为何不会撞墙？
2.性格好的人，这项技能也是666
3.全世界人们都在用谷歌搜什么？
4..体温正常的人吃了退烧药会怎样
5，“孕妇路由器”没辐射？你怕是太天真！
(喜马拉雅、蜻蜓FM每天8：00 同步更新）
