人体肠道内生活着数以万亿计的微生物，包括细菌、病毒、真菌和古细菌，其中以细菌为主。到目前为止，在人类肠道中已经鉴定出超过1000种细菌，不同个体共享的核心菌群包含约160种。各种细菌物种以一定的比例共存，它们相互依存，相互竞争，共同维持着肠道菌群的相对平衡和稳定。
正常情况下，肠道菌群在促进营养物质的消化吸收、维持肠道正常生理功能和调节免疫等机体功能中发挥重要作用。当肠道菌群受到饮食、环境、宿主基因等多种因素的影响时，可导致菌群失调，表现为菌群组成改变、细菌生物活性改变以及在人体内的位置发生改变。这些改变可能导致疾病，比如炎症性肠病、心血管疾病、糖尿病和精神疾病，也包括结直肠癌等癌症。
结直肠癌是全球发病和死亡的主要原因之一。我国的结直肠癌的发病率和死亡率均呈上升趋势。根据2015年中国癌症统计数据显示，我国结直肠癌发病率和死亡率在全部恶性肿瘤中均位居第5位。在经济发达的城市，结直肠癌的发病率似乎更高。结直肠癌是一种多因素的恶性疾病，大量研究表明结直肠癌的病因包括遗传背景和环境危险因素，比如糖尿病、胆囊切除术、肥胖、高脂饮食、加工食品、红肉等等。在过去的十多年里，越来越多的研究发现肠道菌群在结直肠癌的发生和发展中的重要作用，一些特定微生物的存在与结直肠癌发生之间的因果关系也得到了验证。
与结直肠癌有关的微生物
肠道菌群失调的一个主要特征是肠道菌群组成的改变，表现为有益菌减少而致病菌增多。肠道菌群失调可导致宿主生理功能的改变，从而导致多种疾病的发生。越来越多的研究表明肠道菌群失调与结直肠癌之间的关系，结直肠癌组织及邻近黏膜通常发生明显的菌群失调。现在，一些与结直肠癌发生相关的关键细菌也逐渐被揭示出来。
- 具核梭杆菌
具核梭杆菌是一种革兰氏阴性厌氧菌。具核梭杆菌是口腔菌群的一员，常见于牙周病，在正常人肠道中很少发现。结肠腺瘤和结直肠癌中具核梭杆菌的水平升高，而高水平的具核梭杆菌与结直肠癌的淋巴结转移相关。
具核梭杆菌可以通过减少CD4 T细胞数量和下调TOX蛋白表达，抑制抗肿瘤免疫反应，从而推动结直肠癌的发生。
具核梭杆菌会分泌Fad A黏附素，黏附到肠道上皮细胞上的一种叫做E-cadherin的跨膜蛋白的细胞外区域，刺激炎症信号通路，导致炎症反应和癌变的激活，刺激结直肠癌细胞的生长。
具核梭杆菌上的Fap2蛋白可以与T细胞和自然杀伤细胞上的抑制性受体TIGIT结合，抑制T细胞激活和自然杀伤细胞介导的肿瘤细胞杀伤，促进肿瘤细胞增殖，从而导致结直肠癌的发生。
- 产肠毒素脆弱拟杆菌
产肠毒素脆弱拟杆菌是一种革兰氏阴性厌氧菌。它产生的毒素参与炎症相关性腹泻或炎症诱导的肿瘤形成。
脆弱拟杆菌毒素是一种锌依赖的金属蛋白酶毒素，可与结肠上皮细胞上的受体结合，从而增加黏膜通透性和细胞因子的分泌，然后参与结肠上皮细胞的各种信号转导，通过炎症-腺瘤-腺癌的方式促进结直肠癌的发生。
此外，脆弱拟杆菌毒素可以促进骨髓细胞向骨髓源性抑制细胞的分化，进而通过致病性炎症通路诱导结直肠癌的发生。
- 大肠杆菌
大肠杆菌是一种人类肠道共生菌，属于革兰氏阴性厌氧菌。研究表明，大肠杆菌能够在结肠黏膜上定植，它可以通过多种方式增加黏膜通透性，从而诱发结直肠癌的发生。
大肠杆菌至少可分为5个亚型：A、B1、B2、D和E。根据一项涉及异种移植和炎症相关的动物肿瘤模型的研究，大肠杆菌的B2亚型具有一个保守的叫做“聚酮合酶”（pks）的基因岛，它能产生一种叫做colibactin的大肠杆菌基因毒素。这种基因毒素可以穿透结肠细胞膜并迁移到细胞核，在那里它可以导致DNA双链断裂、细胞周期停滞和DNA不完全修复，引起染色体畸变，最终致癌。
- 沙门氏菌
沙门氏菌是一组革兰氏阴性兼性厌氧菌，是人类和动物中常见的致病菌。沙门氏菌感染的常见来源包括受污染的食物，比如肉、蛋和农产品。沙门氏菌感染后，可能出现一些慢性并发症，包括反应性关节炎、肠易激综合征、炎症性肠病或致癌。
沙门氏菌可以分泌效应蛋白AvrA，促进靶蛋白的乙酰化和泛素化。AvrA可以抑制β-catenin的降解，维持β-catenin的稳定，促进肠上皮细胞增殖，从而促进肿瘤发生。此外，AvrA还可以增加肿瘤多样性并促进肿瘤进程。
- 其它细菌
脱硫脱硫弧菌（Desulfovibrio desulfuricans）和粪肠球菌（Enterococcus faecalis）分别为革兰氏阴性厌氧菌和革兰氏阳性厌氧菌。这些细菌可能与结直肠癌有关，因为它们的代谢物硫化氢和超氧化物自由基阴离子对结直肠黏膜有潜在的危害。
此外，也有研究报道了一例结肠癌患者存在微小微单胞菌（Parvimonas micra）厌氧菌血症。另有研究在结直肠癌早期患者中观察到微小微单胞菌和Solobacterium moorei的富集。这些研究表明P. micra和S. moorei可能与结直肠癌的发生有关。
与结直肠癌有关的细菌代谢物
- 短链脂肪酸
肠道细菌发酵膳食纤维会产生短链脂肪酸，包括乙酸、丙酸、丁酸和戊酸。短链脂肪酸可以支持肠道菌群的健康，增加菌群多样性。此外，短链脂肪酸通过促进黏液产生和紧密连接蛋白的表达，在维持肠道屏障功能中发挥积极作用。短链脂肪酸还有助于维持健康的免疫系统。由于这些功能，短链脂肪酸对结直肠癌的发生具有预防作用。短链脂肪酸的缺乏可能增加结直肠癌的风险。
短链脂肪酸可以通过与其受体Gpr109a结合，抑制结肠炎和相关癌变。丁酸作为短链脂肪酸家族中最重要的成员之一，通过细胞代谢、菌群稳态、免疫调节和基因表观遗传调节等方式发挥抗炎和抗肿瘤的特性。有研究表明，丁酸可以通过抑制组蛋白去乙酰化调节基因的表达，促进结直肠癌细胞凋亡。
- 其它代谢物
肠道细菌的其它代谢物，包括次级胆汁酸（脱氧胆酸和石胆酸），也被证明与结直肠癌的发生有关。厌氧肠道细菌会将肠道内残留的初级胆汁酸水解为脱氧胆酸和石胆酸，它们可以通过产生自由基导致DNA损伤，从而增加结直肠癌发生的风险。
比如，高脂饮食可导致肝脏中初级胆汁酸的合成增加，进而增加胆汁酸在肠道中的积累。初级胆汁酸在肠道菌群的代谢下转化为次级胆汁酸。次级胆汁酸，特别是脱氧胆酸，具有基因毒性，可引起肠黏膜上皮细胞DNA损伤，促进肠道肿瘤的发生发展。
此外，肠道细菌产生其它一些有害化合物也可能在结直肠癌和炎症性肠病中发挥作用，例如，氨、酚、对甲酚、某些胺和硫化氢可能通过慢性炎症和DNA损伤参与癌症的发生或恶化。
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肠道菌群失调驱动结直肠癌发生的可能机制
- 炎症反应
在正常肠道中，肠道共生菌和免疫细胞之间构成了一种微妙的平衡。在肠道菌群失调的情况下，炎症微环境介导的炎症通路的激活是结直肠癌发生发展的驱动因素。微环境中的免疫细胞及其产生的细胞因子和生长因子会激活相关信号通路，影响结肠黏膜上皮细胞的自我更新，它们还会影响结肠组织修复和免疫稳态。此外，它们还会影响结肠细胞有丝分裂和存活。
产肠毒素脆弱拟杆菌可以提高肠表皮细胞趋化因子L20和前列腺素E2的水平，前列腺素E2参与Th17细胞的增殖和活化，增强Th17细胞分泌IL-17及相关因子，导致炎症相关结直肠癌的发生。
肠道菌群失调会诱导肿瘤相关基因毒素和代谢物的产生，进而导致免疫系统功能紊乱，促进和维持炎症性肠病，导致结直肠癌的发生。
- 免疫反应
肠道菌群与黏膜免疫系统的密切接触也通过内源性细菌刺激肿瘤发生的免疫反应。Th17免疫通常是致癌的，与结直肠癌的不良预后有关，它的激活可以由肠道微生物及其产物来驱动。例如，具核梭杆菌上的Fap2蛋白可以与T细胞和自然杀伤细胞上的抑制性受体TIGIT结合，导致肿瘤杀伤性淋巴细胞的功能丧失。
- DNA损伤
DNA损伤的积累会导致宿主基因组稳定性的破坏，进而促进癌前病变和癌细胞维持或加速突变。肠道微生物正是DNA突变的一个潜在来源。
比如，体外和体内研究表明，部分肠球菌可以产生羟基自由基等活性氧物质，这些物质会导致DNA断裂、点突变和蛋白质-DNA交联，降低结直肠癌相关基因的稳定性。各种结直肠癌动物模型也证实，产肠毒素脆弱拟杆菌诱导结肠上皮精胺氧化酶的表达，该酶可引起DNA损伤。此外，pks阳性大肠杆菌在体内促进DNA双链断裂、细胞周期阻滞和非整倍体细胞分裂。
肠道菌群失调会直接或间接造成DNA损伤，影响基因组稳定性，使肠道菌群成为结直肠癌的潜在危险因素和治疗靶点。
- 调节细胞增殖
在正常组织中，生长和死亡诱导信号被严格调控，以维持细胞的结构和功能。一旦细胞增殖和凋亡信号受到干扰，导致细胞持续增殖，最终会形成恶性肿瘤。
柠檬酸杆菌感染可通过激活某些信号通路，导致小鼠肠道干细胞过度增殖和分化不良。产肠毒素脆弱拟杆菌产生的脆弱拟杆菌毒素可以促进结肠上皮增生。具核梭杆菌也可以通过FadA与肠道上皮上的跨膜蛋白E-cadherin结合，进而激活下游通路，促进上皮细胞增殖。因此，异常的肠道菌群会激活异常上皮细胞增殖和推动肿瘤早期发生。
总结
肠道菌群参与人体的营养、代谢和免疫功能，肠道菌群失调会导致菌群组成和活性发生改变，特定的菌群及其代谢产物可能通过不同途径诱导结直肠癌的发生并促进其进程，比如推动炎症反应、诱导DNA损伤或促进细胞增殖。结直肠癌患者和健康个体的粪便菌群存在明显不同，因此，肠道菌群也称为结直肠癌发生风险的一个重要标志物，可用于结直肠癌及癌前病变的早期筛查。特定的肠道细菌及其代谢物将为结直肠癌的预测、预防和治疗提供新的策略。
参考文献：
Fan, X., et al. (2020). "Gut Microbiota Dysbiosis Drives the Development of Colorectal Cancer." Digestion: 1-8.
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