*仅供医学专业人士参考
近期，Circulation杂志发表了一篇观点文章《PCI术后抗凝患者，是否应该常规筛查CYP2C19基因分型？》，让我们一起来看看吧。
对于经皮冠状动脉介入治疗(PCI)后长期口服抗凝剂患者（OAC），如何平衡缺血和出血风险仍然是临床实践中的难题。
约10%的接受PCI治疗患者有长期口服抗凝适应证。随着近期几项关于抗血小板治疗的里程碑试验结果发表，指南中关于抗血小板的临床推荐正在发生转变。建议PCI后短期三联抗栓（阿司匹林 P2Y12受体抑制剂 口服抗凝剂；最长1个月，最短数天），随后6至12个月内单一抗血小板治疗[P2Y12受体抑制剂]，认为这种方法能较好地平衡出血和缺血风险。
氯吡格雷是一种被肝脏CYP2C19(细胞色素P450家族2亚家族C成员19)激活的前体药物。2%至15%的人群中存在CYP2C19的2个等位基因的遗传功能丧失变异，导致氯吡格雷不良代谢和抗血小板活性降低。尽管美国FDA在2010年发出了关于氯吡格雷对代谢不良者疗效降低的黑框警告，但尚未将氯吡格雷药物遗传学检测纳入临床常规管理。此外，大多数研究CYP2C19基因分型获益的试验都是为指导PCI后双抗而非单抗选择。
因此，一个合乎逻辑的问题出现了:
需要抗凝治疗的PCI患者, CYP2C19药物遗传学检测能提供有用的价值吗？特别是在许多指南建议停用阿司匹林后，尽管同时抗凝治疗，氯吡格雷抵抗是否会增加缺血性并发症的风险？
CYP2C19基因分型可确定患者的氯吡格雷代谢状态。存在两个无功能的等位基因为低代谢者（"氯吡格雷无反应者"）。这些患者体内氯吡格雷的生物活性降低，可能导致支架置入后的血栓并发症，特别是在PCI术后停止使用阿司匹林后单一氯吡格雷药物治疗。CYP2C19基因约有35个（*）等位基因，其中CYP2C19*1被认为是野生型，而2个最常见的无功能等位基因是CYP2C19*2和CYP2C19*3。携带2个无功能等位基因的频率因血统而异，欧洲和非洲血统的个体约为2%至5%，亚洲血统的个体高达15%，CYP2C19检测可能具有特别大的价值。CYP2C19*17是一个常见的等位基因，与氯吡格雷的超快速代谢和较高的出血率有关。因此，CYP2C19基因分型可确定不同的代谢/生物活性状态及抗血小板活性：不良代谢者（2个无功能的等位基因）；中间代谢者（1个无功能的等位基因）；正常代谢者（无突变）；以及快速或超快速代谢者（1或2个超活性等位基因；见图）。
CYP2C19基因分型可识别与氯吡格雷代谢状态相关的等位基因，这一检测已在临床常规应用，其重要作用是，当基因中存在2个无功能等位基因时，能识别出氯吡格雷代谢不良患者(即“氯吡格雷无反应者”)。在这些患者中（尤其是在PCI后停用阿司匹林，仅用氯吡格雷单抗时），氯吡格雷的生物活性降低可能会导致支架置入后的血栓形成并发症。
CYP2C19基因有大约35个(*)等位基因，其中CYP2C19*1是野生型，最常见的两个无功能等位基因是CYP2C19*2和CYP2C19*3。携带2个无功能等位基因的频率因血统而异，估计在欧洲和非洲血统的个体中为2%至5%,在亚洲血统的个体中高达15%。因此检测CYP2C19可能特别有意义。CYP2C19*17是一种常见的等位基因，与氯吡格雷的超快速代谢以及较高的出血率有关。
可通过CYP2C19基因分型，在代谢/生物活性状态和抗血小板活性的范围内，
对患者进行分类:
弱代谢者(2个无功能等位基因)；
中间代谢者(1个无功能等位基因)；
正常代谢者(无突变)；
快速或超快速代谢者(1或2个超活性等位基因；见图)。
尽管氯吡格雷代谢不良者的血小板抑制作用降低，但仍需要额外开展研究，以证实对计划使用氯吡格雷和OAC治疗个体进行药物遗传学试验的获益。特别是，与目前的标准治疗(三联疗法后停用阿司匹林，继续服用氯吡格雷和OAC 6至12个月)相比，尚不清楚通过基因型指导的方法是否真的能改善该人群的缺血和出血预后。在氯吡格雷代谢不良患者中，前瞻性研究应测试停用氯吡格雷并继续服用阿司匹林、或强效P2Y12抑制剂联合OAC，与继续服用氯吡格雷联合OAC相比，是否能减少缺血性结局而不显著增加出血。在快速或超快速代谢者中，前瞻性研究应测试与持续氯吡格雷和OAC相比，停止氯吡格雷和持续阿司匹林是否能减少出血而不显著增加缺血性结局(图)。
在PCI术后抗凝患者中，未来设计基因型指导抗血小板治疗的临床试验时，需要考虑到以下几个因素：
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尽管在弱或中等代谢者中，氯吡格雷激活的程度较低，但其活性代谢物不可逆地抑制P2Y12。因此，最初的三联治疗期可以作为达到足够浓度的氯吡格雷活性代谢物的桥梁，并为治疗期的剩余时间提供足够的维持性抗血小板治疗。
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对于新的第二代药物洗脱支架，支架血栓形成的风险在第一个月最高，这与三联治疗期相一致，之后患者可能会耐受较低水平的抗血小板活性，而不增加缺血性结局的风险。
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出血和缺血风险存在异质性，在任何研究中都应加以考虑。例如，如果代谢不良的患者在三联治疗期后需要更换氯吡格雷，高缺血和低出血风险的患者可能受益于强效P2Y12，而低缺血和高出血风险的患者可能受益于阿司匹林。三联疗法的最佳持续时间也需要个体化。
总之，对于计划将氯吡格雷作为唯一抗血小板药物的接受PCI的、需要口服抗凝治疗患者而言，我们强调了进一步开展药物遗传学研究，以探索CYP2C19指导的抗血小板治疗所能带来的获益。
来源：
CYP2C19 Genotyping in Anticoagulated Patients After Percutaneous Coronary Intervention: Should It Be Routine? Circulation . 2022;145(10):721-723. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.057028.
作者：刘新梦 首都医科大学附属北京安贞医院
