作者丨小柯

细胞活性筛选(哥伦比亚大学华人团队解析出人类GABA)(1)

近日,美国哥伦比亚大学Qing R. Fan、Joachim Frank、Oliver B. Clarke等研究人员合作解析出人类GABA B受体处于非活性状态的结构。

该项研究成果于2020年6月24日在线发表在《自然》杂志上。

研究人员报道了原子分辨率下的GAB B受体的近全长结构,该结构通过冷冻电镜以非活动状态捕获。

细胞活性筛选(哥伦比亚大学华人团队解析出人类GABA)(2)

这些结构揭示了几个与受体预结合的配体,包括两个大的内源性磷脂,它们嵌入跨膜结构域以维持受体的完整性并调节受体的功能。

细胞活性筛选(哥伦比亚大学华人团队解析出人类GABA)(3)

研究人员还确定了两个亚基的跨膜螺旋3和5之间未知的异二聚体界面,其作为非活性构象的特征。

细胞活性筛选(哥伦比亚大学华人团队解析出人类GABA)(4)

跨膜界面中独特的“亚基间闩锁”保持非活性状态,其破坏导致持续受体活性。

据介绍,人类GABA B受体是G蛋白偶联受体(GPCR)C类家族的成员,可介导抑制性神经传递,并与癫痫、疼痛和成瘾有关。

GABA B受体是一种独特的GPCR,已知需要异二聚化才能实现功能,它具有两个亚基GABA B1和GABA B2,它们在结构上是同源的,但执行不同的互补功能。

GABA B1识别正构配体,而GABA B2与G蛋白偶联。

每个亚基的特征是一个胞外VFT(Venus flytrap)模块、一个多肽衔接子、一个七螺旋跨膜结构域以及一个胞质尾巴。

尽管VFT异二聚体结构已得到解析,但全长受体的结构及其跨膜信号传导机制仍然未知。

相关论文:

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2452-0

小柯报道:

http://news.sciencenet.cn/htmlpaper/2020/6/202062618212921457239.shtm

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