编者按
Care Me？照顾我？这意思的确没错，但再想想？如今当医生大不易，思维需联想，妙手会拆字。当面对糖尿病这种顽疾，尤需开创新思路。2019年4月21日和27日，Merck Care Me论坛分别在北京、上海两地隆重召开，邀请内分泌、心血管、肾科三个领域专家，就糖尿病药物治疗新策略进行了别开生面的探讨。Care Me到底照顾了谁？嘿嘿，让我们一起来看看。
北京站
上海站
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“Care Me”共病治疗新理念：心肾代谢全面获益
所谓“Care Me”共病，即Cardio Renal Metabolic，指2型糖尿病（T2DM）合并心-肾-代谢性疾病的共病状况，心血管疾病（CVD）、肾病、糖尿病互为因果，形成恶性循环。一项超过53万例T2DM患者的真实世界研究显示，“Care Me”共病患者高达93%。新观点认为，除传统的能量代谢机制之外，血流动力学机制也是“Care Me”共病的重要机制之一。T2DM患者的高胰岛素水平会引起血容量增加及水钠潴留，肾脏SGLT2表达上调使得钠与葡萄糖重吸收增加，最终也会引起水钠潴留。
那么，糖尿病治疗手段如何从“Care Me”共病出发呢？2019年美国糖尿病协会（ADA）指南建议需先进行疾病状态评估，根据合并疾病（CVD、心衰或慢性肾病）选择兼顾心肾代谢获益的降糖药物。新型降糖药SGLT2抑制剂（如卡格列净）兼具能量代谢及血流动力学改善机制，且有充分循证医学证据证实其可为T2DM患者带来心肾代谢全面获益，将在Care Me治疗策略中发挥重要作用。
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Cardio：不忘初心，糖尿病心血管共病治疗“心”武器
Care Me头两个字母“Ca”源自心脏（Cardio）。糖尿病从来就不乏难兄难弟，CVD首当其冲。约50%以上CVD患者合并糖尿病，且共病显著增加死亡风险，故最新指南推荐CVD合并糖尿病患者优先应用心血管保护的降糖药，如SGLT2抑制剂。以卡格列净为例，CANVAS研究证实其可降低3点MACE风险14%（P=0.02，图1），而且是唯一降低所有组分风险的SGLT2抑制剂。卡格列净是目前唯一FDA批准MACE适应症的口服降糖药：降低心血管死亡、非致死性卒中或非致死性心肌梗死的发生。此外，国内外最新心衰指南一致推荐SGLT2抑制剂用于预防或延缓心衰相关结局，卡格列净心衰获益明确。
图1. 3个CVOT研究总体人群MACE结局：恩格列净和卡格列净均显著降低MACE 14%，达格列净MACE未达统计学差异
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Renal：肾谋远略，从CREDENCE看糖尿病肾病保护新纪元
将CareMe一分为三来看，中间两个字母“re”代表肾脏（Renal）。对糖尿病患者而言，如果说CVD排老大的话，肾病完全有资格排老二。糖尿病肾病不仅常见、而且难治。2001年，RENAAL研究和IDNT研究的公布，使RAAS抑制剂成为了糖尿病肾病标准治疗药物，受到各大指南的推荐。但是，RAAS抑制剂用于糖尿病肾病的一级预防治疗存在争议，其在糖尿病不伴有高血压的患者缺乏肾脏硬终点数据，且由于不良事件，ACEI和ARB不能联用。此后，近20年一直未有突破的新疗法。近期，SGLT2抑制剂的CVOT研究中虽然普遍获得了潜在肾脏获益，但肾脏结局均不是主要终点，其在CVD及其高风险以外的人群，是否有潜在获益尚未可知。所幸，现在我们终于等来了全球首个降糖药肾脏硬终点研究CREDENCE的令人兴奋的结果（图2）。
近20年来，探索慢性肾病的新治疗策略未取得进展
图2. 自2001年RENAAL和IDNT研究后，CREDENCE是20年来首项证实糖尿病肾脏获益的研究
4月15日，该研究在世界肾脏病大会上重磅揭晓。结果证实，在现有肾脏标准治疗（患者经过充分足量的RAAS抑制剂治疗）的基础上，与安慰剂相比，卡格列净显著降低T2DM合并肾病患者的肾脏复合硬终点（终末期肾病、血清肌酐倍增、肾脏或心血管死亡）风险达30%（P=0.00001，图3），降低肾脏特异性复合终点（终末期肾病、血清肌酐倍增或肾脏死亡）风险达34%（P<0.001），降低终末期肾病发生风险32%（P=0.002），并可有效降低白蛋白尿（UACR）31%，延缓eGFR下降。同时，该研究再次证实了卡格列净的心血管获益，显著降低3点MACE风险20%，降低心衰住院风险39%；而且安全性良好，不增加截肢和骨折风险。
图3. CREDENCE研究：卡格列净降低肾脏硬终点风险
随着心血管结局研究CANVAS和肾脏结局研究CREDENCE的结果公布，卡格列净成为全球首个心、肾硬终点获益的降糖药。最新指南推荐SGLT2抑制剂（卡格列净）作为糖尿病合并肾病患者的优选用药，将开创糖尿病肾病管理新纪元。
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Metabolic：降糖减重，全面改善代谢指标KgA1c
现在轮到最后两个字母“Me”了，聪明的你肯定已经明白它意指“代谢”（Metabolic）。中国近60%的T2DM患者合并超重肥胖，带来多重风险，包括不利于血糖控制、增加CVD及死亡风险等。对于合并超重肥胖的糖尿病患者，体重控制（Kg）应贯穿血糖管理（A1c）的始终，如何实现KgA1c共同达标呢？简言之，生活方式干预必不可少，通常联合药物治疗，代谢手术适当把握。其中，在降糖药物的选择上，SGLT2抑制剂是指南推荐的T2DM合并超重肥胖患者优选用药。卡格列净减入促排，通过减少肠道糖吸收和增加尿糖排泄双重机制，来改善能量失衡，从而实现降糖减重共达标。卡格列净减重主要源于对体内脂肪含量的减少，显著减少腹部皮下及内脏脂肪，缩减腰围。众多RCT及真实世界研究均证实，卡格列净持续改善代谢指标KgA1c，较其他SGLT2抑制剂优势更明显（图4）。
图4. 卡格列净显著改善代谢指标KgA1c
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结语
糖尿病及其并发症大流行时代下，心-肾-代谢共病已成糖尿病患者主流形式。Care Me共病治疗新理念，立足于全面改善代谢指标KgA1c，同时改善心血管、肾脏远期结局。卡格列净作为首个心、肾硬终点获益的降糖药，将开创糖尿病药物治疗的心-肾-代谢全面获益的新时代！
