自清太祖努尔哈赤开创基业以来，大清朝的中枢机构一直在发生微妙的变化，从起初的议政王大臣会议、再到内阁、军机处。经过一百多年的变迁，那些原本左右朝政格局的王公大臣，最终都匍匐在地，唯皇帝的意愿是从，说白了，就是皇权越来越集中。
到了晚清时期，军机处的权威也开始下降。第二次鸦片战争后，恭亲王奕䜣上奏咸丰帝创立一个专理外务事务的衙门——总理各国事务衙门。自此，总理事务衙门与军机处形成了两个并行的衙门，影响着晚清的政局。
起初，咸丰帝看到奕䜣的奏折后，内心也感到一丝恐惧，因此他马上召集肃顺、载垣等人商议。商议的内容倒不是该不该建立总理衙门，因为在当时的情况下外务的重要性已经不容置疑，他担心的是建立总理衙门后会不会造成权势过大，以致于形成尾大不掉的局面。
这个建议得到了咸丰的认可，同时也引起了奕䜣的强烈反对。奕䜣知道加上“通商”以后的意思，但是他认为总理衙门如果权力过小，对他自己没好处；另一方面，如果总理衙门在诸多的对外事宜上还要和礼部、理藩院互相扯皮，那么这个衙门建立的意义就不大。
在奕䜣的坚持下，咸丰帝权衡再三还是同意了他的请求。于咸丰十年十二月十日（1861年1月20日），正式成立了总理各国事务衙门，总揽外交以及与各国相关的财政、军事、教育、矿务等多方面的内容。
总理各国事务衙门成立后，不仅成了清政府的外交机构，还成了与军机处并驾齐驱的权力部门。而总理衙门的组织结构也仿照军机处，主要由总理大臣和章京组成。首席总理大臣一人，由亲王等皇族兼领、奕䜣任总理衙门首席总理大臣时间最长，长达28年。总理大臣人数不固定，从三人到后来的七八人不等。
在内部组织上，由英国股、法国股、俄国股、美国股、海防股及清档房、司务厅组成，每个股办理与自己管辖范围相关的对外事务，责任明确。在京师还设有海关总税务司和京师同文馆两个附属机构，抽调衙门章京分属办理。
“辛酉政变”后，随着奕䜣地位的提升，总理衙门的地位有了进一步的提高，其管辖范围也一步步拓展，凡是和外国有关的且不属于六部管辖范围的，都划归总理衙门管辖。关税、学堂、铁路、电报、海防、传教等，都是总理衙门的管辖范围。
洋务运动期间，总理衙门又成了洋务运动的中枢。在奕䜣等洋务派的推动下，总理衙门成了“洋务内阁”，在洋务运动中发挥了巨大的作用。无论是筹建军事工业还是兴办民用工业，都能看见总理衙门的身影。
甲午战争以后，由于清政府已经沉疴在身、积重难返，使大清帝国处于风雨飘摇之中，总理衙门的地位也因洋务运动不见成效而日渐衰弱。与此同时，西方列强开始对总理衙门产生了更多的抱怨，经常指责总理衙门各部分属机构职责不清，办事拖延。
光绪二十六年（1900年），八国联军侵入北京。慈禧西逃并再次被迫向列强求和，次年清政府签订了《辛丑条约》。在条约中，列强要求将总理衙门改为外务部，位居六部之首，清政府只好照办，此后在列强的要求下，在外务部之外陆续增设了商务部、学部、邮传部、陆军部等机构，行使原总理衙门的其他部分职权。
从1861年到1901年。总理衙门走过了四十年的风雨历程，在晚清政局中发挥了重大的作用，甚至在一段时期内超越军机处成为权力核心。它的设立是因为列强的压力，它的撤销同样是迫于列强的压力，当一个国家丧失独立发展能力时，其命运自然也就悬于他国的好恶之间了。
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