至正二十八年正月初四（1368年1月23日），朱元璋在应天府称帝，建国号大明，年号洪武。以应天为“南京”，开封为“北京”。同年八月初二（9月14日），大将徐达攻克元大都，元朝覆亡。由于幼年对于元末吏治痛苦记忆，即位后一方面减轻农民负担，恢复社会的经济生产，改革元朝留下的糟糕吏治，惩治贪污的官吏，社会经济得到恢复和发展，史称洪武之治。明太祖确立了里甲制，配合赋役黄册户籍登记簿册和鱼鳞图册的施行，落实赋税劳役的征收及地方治安的维持。
明太祖朱元璋衮龙袍像
朱元璋平定天下后，大封诸将为公侯，部分追封为王。初封六公，其中以五大将、一大臣为开国元勋。分别为：韩国公李善长、魏国公徐达、郑国公常遇春、曹国公李文忠、宋国公冯胜、卫国公邓愈。而后又追封胡大海为越国公、战死的丁德兴为济国公，汤和为信国公、冯国用封郢国公。次年，明太祖于鸡鸣山立功臣庙，六月初三日庙成，朱元璋亲定功臣位次，以徐达为首，次常遇春、李文忠、邓愈、汤和、沐英、胡大海、冯国用、赵德胜、耿再成、华高、丁德兴、俞通海、张德胜、吴良、吴祯、曹良臣、康茂才、吴复、茅成、孙兴祖凡二十一人。死者像祀，生者虚位。又以廖永安、俞通海、张德胜、桑世杰、耿再成、胡大海、丁德兴七人配享太庙。此位序屡经删汰，已非洪武二年所定名单位次。
南京明故宫午门遗址
随后，朱元璋进一步加强中央集权。洪武三年（1370年），杀中书左丞杨宪。洪武四年七月十一（1371年8月21日），傅友德攻克成都，明朝平定四川。洪武五年四月二十三日（1372年5月26日），廖永忠率明军平定广西，洪武五年六月初三（1372年7月3日），傅友德大败元军，明朝平定甘肃。洪武六年（1373年），朱元璋鉴于开国元勋多倚功犯法，虐暴乡闾，特命工部制造铁榜，铸上申戒公侯的条令，类似战国时代的“铸刑鼎”。洪武八年（1375年），德庆侯廖永忠因僭用龙凤诸不法事，赐死。洪武十二年（1379年），贬右丞相汪广洋于广南，旋赐死。洪武十三年（1380年），胡惟庸案发，左丞相胡惟庸被诛，朱元璋罢中书省，分中书省之权归于六部，直接归皇帝掌管。洪武十五年（1382年），设立锦衣卫，加强明朝特务统治。1382年1月6日，明军在云南昆明附近大败元朝军队，元梁王自杀，1382年4月7日，蓝玉、沐英攻克大理，段氏投降，明朝平定云南。洪武十八年（1385年），郭桓案发，由于涉案人员甚多，朱元璋将六部左右侍郎以下官员皆处死，各省官吏死于狱中达数万人以上。
明朝极盛时的行政区划
洪武二十三年（1390年），李善长的家奴卢仲谦告发李善长与胡惟庸往来勾结，以“狐疑观望怀两端，大逆不道”见诛，接续又诛杀陆仲亨与唐胜宗、费聚、赵庸三名侯爵，株连被杀的功臣及其家属共计达三万余人，连“浙东四先生”（刘基、宋濂、章溢、叶琛）亦不能免，并颁布《昭示奸党录》。洪武二十六年（1393年），蓝玉被锦衣卫指挥蒋瓛密告谋反，史称“蓝玉案”。此案牵连到十三侯、二伯，连坐族诛达一万五千人，明朝建国功臣因此案几乎全亡。此时朱元璋又颁布《逆臣录》，诏示一公、十三侯、二伯。洪武二十七年（1394年），朱元璋杀江夏侯周德兴，以及杀颖国公傅友德，在捕鱼儿海战役中立功的定远侯王弼亦被赐死。洪武二十八年（1395年），开国六公爵最后一位仅存者冯胜被杀。
在处理内政同时，朱元璋亦多次筹划北伐蒙古以保障北方边塞的安宁，大胜。并曾成功在甘肃击败王保保（1372年）、在东北逼降纳哈出（1387年）、在蒙古高原几乎活捉元主脱古思帖木儿（1388年）。同时朱元璋进军辽东，使朝鲜等归顺（1388年）。
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