1963年11月22日，肯尼迪和夫人贾桂林•肯尼迪外事活动，在南方德克萨斯州的达拉斯开展竞选筹款。陪同人员是德克萨斯州州长约翰•康纳利夫妇。他们一行人于上午11点40分抵达目的地，之后乘上总统的林肯大陆敞篷车，一路驶向市区。
途中他们受到了达拉斯市民的热烈欢迎。12点30分，车队到达迪利广场，从主街进入休斯顿大道，随即绕着教科书储藏大楼转一个120度的大弯，再继续驶入榆树街。此时由于在市区，车队的速度很慢。当车子驶过一块“斯坦门斯高速道”标记的瞬间，康纳利夫人听到一声类似枪声的响声。她惊恐地转身看总统，正好看见他用手捂着喉部的枪伤颓然坐下。接着是康纳利州长中弹，他的背部感到一阵剧痛。
事后他回忆道："……有两、三个人，也许是更多人，要么就是有人使用了自动步枪。"几秒之后，康纳利又听到了第三声枪声。肯尼迪夫人贾桂林起初以为有人把鞭炮扔进车队，此时才发觉声音不对。她转头看肯尼迪时，才发现他头部已经中弹。这就是迪利广场上的最后一枪，也是最致命的一枪。
关于这一离奇案件，美国舆论提出了各种假设。有的人认为，这是一起政变阴谋，由美国中情局和军界中“鹰派”共同策划；另外有的人认为“黑手党”一手操控了暗杀行动。甚至还有人将肯尼迪的死与玛丽莲•梦露的自杀联系起来。
为了还原案件真相，美国政府专门成立了一个负责调查案件的始末的调查委员会。但是，经过数年调查，调查委员会却最后认定，枪击肯尼迪是奥斯瓦尔德的个人行为，没有任何幕后黑手，没有任何更深的政治背景。
结论公布后，舆论立即哗然。有的民间机构发誓一定要查个水落石出，但时至今日，这一案件仍然是“公说婆也说”，真相尚未浮出水面。随着时间的推移，许多当事人已经先后去世，而剩下的当事人也已近垂暮之年，看来他们是要把谜底带入坟墓。
