作者：白淼
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病历资料
01
病例简介
患者，女，49岁，因“乏力、纳差、尿黄1周”入院。患者入院前1周无明显诱因出现乏力、纳差、周身不适，伴恶心但无呕吐，尿黄，呈浓茶水色，无腹痛、腹泻，初未在意，病情逐渐加重，遂就诊于本院门诊。
肝功能检测结果：HBsAg（-），ALT 853U/L，AST 558U/L，碱性磷酸酶（ALP） 326U/L，γ-谷氨酰转肽酶（GGT） 233U/L，总胆红素（TBIL） 57.10μmol/L，直接胆红素（DBIL） 46.60μmol/L，白蛋白/球蛋白比值（A/G） 1.16，前白蛋白（PA）129.40mg/L，总胆汁酸（TBA） 299.52μmol/L。离子水平无异常。
乙肝五项：乙肝表面抗体 11.15IU/L，乙肝e抗体 0.96 COI，乙肝核心抗体 0.01 COI，为进一步诊治入院。
患者既往患过“乙肝”，经治疗后，复查乙肝五项表面抗原已转阴；既往查心电图口头报告有“窦性心动过缓，心律不齐”，未予治疗；无高血压病史，无糖尿病史，无吸烟饮酒嗜好，预防接种史不详；近两月患者因“左侧上肢剥脱性皮炎”口服氟康唑分散片近40天（50mg，一日一次）。自发病以来，夜眠较差，其它无异常；入院查体：全身皮肤粘膜轻度黄染，巩膜轻度黄染，余无异常。
02 病例分析及临床结局
患者为中年女性，急性起病，近期有服用抗真菌药物史，结合患者临床表现和肝功能检查考虑该患者肝功能异常，药物性肝损伤可能性大。告知患者停止使用氟康唑，并给予注射用复方甘草酸苷（80mg，一日一次静点），注射用还原型谷胱甘肽（2.4g，一日一次静点），多烯磷脂酰胆碱注射液（10ml，一日一次静点），进行保肝降酶治疗，并完善相关检查。
入院第四天检查报告：EB病毒阴性，自身免疫性肝病抗体阴性，甲肝、戊肝抗体阴性，排除了病毒性肝炎致肝损伤。
患者乏力、纳差较前好转，小便发黄。查体：神志清、精神好，巩膜黄染较前减轻。继续保肝降酶治疗。
入院第8天复查肝功能：ALT 214U/L，AST 93U/L，ALP 234U/L，GGT 127U/L，TBIL 22.10μmol/L，DBIL 16.80μmol/L，A/G 1.16，PA 109.90mg/L，TBA 12.41μmol/L。患者转氨酶、胆红素明显下降，继续保肝降酶治疗。
入院第17天，患者精神饮食可，无明显乏力、纳差，夜眠可，二便正常。复查肝功：ALT 42U/L，AST 29U/L，GGT 88U/L，TBIL 16.80μmol/L，DBIL 10.80μmol/L，A/G 1.2，PA 203.00mg/L，TBA 5.61μmol/L。患者病情好转，停止保肝降酶的静脉药物治疗，办理出院。
讨论
01 判断是否为药物性肝损伤
对氟康唑与该患者肝功能异常的关联性进行评价，具体分析如下：
（1）时间合理：患者的肝功能异常发生在患者口服氟康唑的第40天，停药并进行降酶保肝治疗后的8天ALT、AST、ALP等均明显下降，下降幅度＞50％，这些变化与氟康唑的使用有合理的时间先后关系。
（2）《马丁代尔药物大典》明确指出：氟康唑常见不良反应为ALT和AST升高。
（3）有类似的氟康唑致肝损伤的报道。
（4）该患者自述有乙肝病史，经治疗后，复查乙肝五项表面抗原已转阴，入院后完成相关检查，也排除了病毒性肝炎致肝损伤。
（5）询问患者用药史，使用氟康唑期间未联合使用其他药物。
通过以上可以判断口服氟康唑引起肝损伤成立。
02 对药物性肝损伤进行分型
根据国际医学科学组织理事会（CIOMS）确立的肝损伤类型的判断标准，药物性肝损伤可分为以下三型：
（1）肝细胞损伤型：ALT＞2倍正常值上限，且ALT／ALP比值≥5；
（2）胆汁淤积型：ALP＞2倍正常值上限，且ALT／ALP比值≤2；
（3）混合型：ALT和ALP均＞2倍正常值上限，且ALT／ALP比值2～5。
该患者入院时ALT 853U/L，ALP 326U/L，均＞2倍正常值上限，且ALT／ALP=2.61，因此该病例属于混合型。药物性肝损伤分型的确定有利于治疗药物的选择。
03 对药物性肝损伤的严重程度进行分级
根据《药物性肝损伤诊治指南2015版》[1]，将急性药物性肝损伤分为0-5级：
➤ 0级（无肝损伤）：患者对暴露药物可耐受，无肝毒性反应。
➤ 1级（轻度肝损伤）：血清ALT和/或ALP呈可恢复性升高，TBil＜2.5 ULN（2.5mg/dL或42.75μmol/L），且INR＜1.5。多数患者可适应。可有或无乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体质量减轻等症状。
➤ 2级（中度肝损伤）：血清ALT和/或ALP升高，TBil≥2.5 ULN，或虽无TBil 升高但 INR≥1.5。上述症状可有加重。
➤ 3级（重度肝损伤）：血清ALT和/或ALP升高，TBil≥5 ULN（5 mg/dL或85.5 μmol/L），伴或不伴INR≥1.5。患者症状进一步加重，需要住院治疗，或住院时间延长。
➤ 4级（ALF）：血清ALT和/或ALP水平升高，TBil≥10 ULN（10mg/dL或171μmol/L）或每日上升≥1.0 mg/dL（17.1 μmol/L），INR≥2.0 或 PTA＜40%，可同时出现（1）腹水或肝性脑病；或（2）与DILI相关的其他器官功能衰竭。
➤ 5 级（致命）：因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活。
该患者入院时ALT 853U/L，ALP 326U/L，TBIL 57.10μmol/L均升高，同时TBil≥2.5 ULN，因此该病例为2级中度肝功能损伤。
04 药物性肝损伤的治疗
DILI的基本治疗原则是：
（1）及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；
（2）应充分权衡停药引起的原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；
（3）根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；
（4）ALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。
《药物性肝损伤的诊治指南》推荐重型患者可选用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。NAC可清除多种自由基，临床越早应用效果越好。成人一般用法：50～150 mg/（kg·d），总疗程不低于3 d。
糖皮质激素对DILI的疗效尚缺乏随机对照研究，应严格掌握治疗适应证，宜用于超敏或自身免疫征象明显、且停用肝损伤药物后生化指标改善不明显甚或继续恶化的患者，并应充分权衡治疗收益和可能的不良反应。
我国国家药品监督管理局（NMPA）批准增加急性DILI 为异甘草酸镁的治疗适应证，可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型DILI。有经验表明，对于轻至中度肝细胞损伤型和混合型DILI，炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂，炎症较轻者可试用水飞蓟素。胆汁淤积型DILI可选用熊去氧胆酸（UDCA）。有报道腺苷蛋氨酸（SAMe）治疗胆汁淤积型DILI有效。
该病例医生选用了注射用复方甘草酸苷（甘草酸苷类抗炎药物）、注射用还原型谷胱甘肽（解毒抗氧化药物）、多烯磷脂酰胆碱注射液（肝细胞膜保护剂）三种保肝抗炎药物进行治疗。根据《药物性肝损伤的诊治指南》，目前无证据显示2种或以上抗炎保肝药物对DILI有更好的疗效，由于护肝药物主要由肝脏代谢，也有一定的肝毒性，因此尚不推荐2种或以上抗炎保肝药物联用。提醒医生在临床治疗中引起注意，根据患者的肝损伤的分型和严重程度来选择药物进行治疗。
05 氟康唑引起药物性肝损伤的相关研究
氟康唑是三唑类第３代抗真菌药，主要排泄途径为肾脏，约80％以原型从肾脏排泄，高度选择性地抑制真菌依赖的细胞色素P450酶，因此肝毒性较小。吴妙燕[2]等对氟康唑不良反应文献进行统计分析显示，氟康唑的主要不良反应为过敏反应，占36.8％，主要表现为发热、皮疹、呼吸困难等，而产生肝功能损害的比例占13.2％，与肾功能损害和精神系统损害差异不大。
查阅近年来国内有关文献报道，发现氟康唑引起的肝损伤在临床治疗过程中时有发生。徐锦龙[3]等报道，患有严重基础疾病的老年患者使用氟康唑注射液抗真菌感染治疗后第3天，肝酶水平迅速上升至约正常上限值的10倍，考虑为药源性急性肝功能损伤。停用氟康唑注射液后，肝功能逐渐降低，逐步恢复。之后重新启用氟康唑注射液后，肝酶再次上升，停用后又有所缓解。建议对有严重基础疾病的患者，使用氟康唑时应严密监测肝功能。
李彦萍[4]等报道，患者因隐球菌性脑膜炎入院使用氟康唑注射液治疗，第７天发现重度肝功能异常，不伴胆红素升高。停用氟康唑后继续使其他药物，肝功能逐渐恢复正常。
卞长旺等[5]报道，患者，男，因念珠菌性龟头包皮炎给予氟康唑（50mg口服，qd），用药8天后出现皮肤瘙痒、低热、厌油、恶心等症状，服药10天后全身皮肤及巩膜黄染，腹胀，肝区疼痛，查ALT 1280U/L、尿三胆阳性，遂停药。予保肝治疗后，上述症状缓解，肝功能恢复正常。
余秉翔等[6]报道，患者50岁，因右下肺感染给予氟康唑治疗（100mg bid，共8天），第9天患者出现恶心、厌油、食欲不振，查肝功能示ALT 133U/L、AST 115U/L，并逐渐加重，再查肝功能示ALT 379U/L、AST 613U/L，遂停药，予保肝对症治疗，2个月后复查肝功能均恢复正常。
该例患者因上肢剥脱性皮炎小剂量口服氟康唑治疗，引起中度肝功能损伤，需住院治疗，在原发病的基础上有增加了新的疾病，不但给患者带来身体损害还增加了经济负担。因此广大医护人员应注意氟康唑所致肝功能损害的问题，严格掌握该药的适应证和禁忌证。医生在用药前应详细询问患者过敏史和既往用药史，注意药物相关作用可能引发的不良反应，用药过程中应密切观察，特别长期或大剂量使用本品时，应嘱患者定期检测肝功能，发现肝功能异常后立即停药，及时对症治疗，减少不良反应的发生，保证临床用药安全。
参考文献：
[1]中华医学会肝病学分会药物性肝病学组. 药物性肝损伤诊治指南[J].2015.10.
[2]吴妙燕，吕迅羽，何美凤.氟康唑不良反应的文献分析[J].中国实用医药，2011，6（12）：34-36．
[3]徐锦龙，胡龙军，陈武等．氟康唑致急性肝损伤1例［J］.实用药物与临床，2013，16（9）：882．
[4]李彦萍，孙洲亮，郭锦辉.氟康唑注射液致肝功能异常1例[J]，医药导报，2015，11（31）：1540-1541.
[5]卞长旺，丁江元，刘东科.氟康唑至肝损伤1例报告[J].皮肤病与性病，2005，27（4）：57.
[6]余秉翔，徐萍，王淑敏，等.氟康唑致药物性肝病1例［J］．北京医学，1995，17（5）：272．
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