孟小冬出身梨园世家。祖父孟七出身徽班，擅演文武老生兼武净。大伯父孟鸿芳，演武生改小丑，二伯父孟鸿寿唱文丑，亦通京胡。三伯父孟鸿荣，演文武老生兼武净，艺名“小孟七”，六叔父孟鸿茂，应工小丑。父孟鸿群演老生兼红生，母张氏云鹤。二妹佩兰。三弟孟学科，唱花脸。四妹孟幼冬，亦工老生。
在这样的家庭氛围下，孟小冬别无选择地走上了从艺的道路。她五岁开始随父在家练功，学习老生唱段。七岁随父赴无锡演出，扮演娃娃生。八岁拜孙派老生、姨夫仇月祥为师，学老生。父嘱其不许入旦行。九岁首次在上海登台演出堂会戏《乌盆记》。十二岁在无锡首次登台演出营业戏，十四岁就在上海乾坤大剧场和共舞台先后与张少泉、粉菊花、露兰春、姚玉兰同台演出，当时评论界赞她“扮相俊秀，嗓音宽亮，不带雌音，在坤生中已有首屈一指之势”。
孟小冬拜露兰春为师，露兰春是共舞台老板黄金荣的侧室，主演《宏碧缘》，因与安舒元私奔请孟小冬救场红遍上海滩。此后随白玉昆到天津日租界新明大戏院演出。在《狸猫换太子》中前饰宋王后饰陈琳，《七擒孟获》中演诸葛亮。后白玉昆赴烟台，小冬不愿随行，经新明大戏院演员赵美英指引，投奔北京城南游艺园与雪艳琴合作，一炮打响，从此在北京城立住脚。
关于孟小冬身世另有一种说法，出自翁思再《余叔岩传》，为孟向师傅亲口透露的。孟小冬本姓董，名若兰，汉董家巷人，妹五人，父母以为满春茶园演员包伙食维持生计。民国元年，孟鸿荣携兄弟孟鸿芳、孟鸿群、孟鸿寿、孟鸿茂到汉口满春茶园演出，孟鸿群借住在董家，尤其喜欢若兰，演出之余就带她四处玩并教她唱戏。二三个月后，孟家班离开汉口，董家就让若兰认孟鸿群为义父，随孟家班走江湖。孟家原本称其“小董”。回沪后，孟鸿群请孟家姑父仇月祥教她老生戏。至其十五岁时，始冠孟姓，取“小董”谐音名孟小冬。民国十一年冬天，孟小冬到汉口演出，曾寻找亲生父母，未能找到。
孟小冬到北方钻研谭派艺术，拜言菊朋为师学谭派戏。言菊朋认为孟的嗓音更接近余叔岩，因此劝她多学余叔岩，孟小冬在鉴别比较之后最终把目标锁定了余派。孟小冬参加永庆社、庆麟社、崇雅社等坤班演出，她豆蔻年华，明慧照人，一时成为风靡九城的红角。
那时，最红的旦角是梅兰芳，最红的生角是孟小冬。乾旦坤生，颠倒阴阳。有好事者大力促成他们合作演出了《四郎探母》《游龙戏凤》，进而更撮合他们成了一对佳偶。孟小冬天生丽质、不以色相事人的铮铮傲骨曾引来不少追求者，一个单相思孟小冬而不得的狂徒竟到梅家制造了一起骇人听闻的血案，引得社会舆论沸沸扬扬，对孟、梅造成了极大的困扰，两人终告仳离。深受打击的孟小冬曾一度皈依佛门。
1934年，她不定期地在北京、天津等地演出。并向鲍吉祥学演余派戏《失空斩》《捉放曹》《四郎探母》《乌盆记》等。一九三七年四月在天津中国大戏院与张君秋、周瑞安、李多奎、李春恒、吴彩霞等演出《失街亭》《乌盆记》《武家坡》《盗宗卷》《法门寺》《探母回令》等戏。
余叔岩对孟小冬的艺术才华也颇为欣赏。1938年10月21日，孟小冬正式成为余叔岩的关门弟子，也是惟一的女弟子。这时的余叔岩体弱多病，早已息影舞台，孟小冬殷勤奉侍，照顾周到；请问艺事，敬业执著，余叔岩自然也倾囊相授，一招一式务求完美。孟小冬的艺术在拜余之前较之拜余之后有了质的飞跃，能与当时京剧老生翘楚马连良、谭富英、杨宝森相颉颃，誉满全国，被尊称为“冬皇”。
末代皇后婉容送给孟小冬的怀表
孟小冬旗装照
1943年，余叔岩因患膀胱癌不治逝世，孟小冬在余门学戏5年，约学会30出戏。她痛挽恩师，其挽联写道：“清方承世业，上苑知名，自从艺术寝衰，耳食孰能传曲韵；弱质感飘零，程门执辔，独惜薪传未了，心丧无以报恩师”。1944年，孟小冬隐居，1948年在天津明星戏院和尚小云合演《四郎探母》。
孟小冬最后的生活归属是杜月笙，1949年春天与杜一起离开上海，避居香港。1950年杜月笙和孟小冬举行婚礼。次年杜月笙病逝。
孟小冬晚年
1967年，孟小冬由香港转赴台湾定居，居住台北信义路，不参加任何活动。1970年10月，为香港《大成》杂志出特刊纪念余叔岩80诞辰撰文《纪念先师余叔岩先生》。1976年5月26日因肺气肿病逝于台北，享年70岁。
孟小冬弟子有赵培鑫、蔡国蘅等。
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