免疫耐受期的乙肝患者要不要治疗？很多人认为，由于还没有打破免疫耐受，现在的免疫应答不够理想，如果这个时候治疗，没有较强的免疫去抑制乙肝病毒，往往治疗效果不好，所以不推荐抗病毒治疗。但是如果存在肝硬化、肝癌家族史，年龄到了30岁，建议积极抗病毒治疗了，接下来怎么办？今天分享一位网友来信。
网友咨询：黄老师您好，我今年32岁，男，大三阳母婴传播，母亲有糖尿病、尿毒症、肝硬化病史。2020年11月查谷丙转氨酶47.6， 2020年12月谷丙转氨酶34.6， 2021年3月谷丙47.8 ，2021年11月谷丙转氨酶49.2， 2022年4月谷丙47.9， 2020年12月B超显示门静脉正常，轻度脂肪肝。病毒量DNA9.06e 006，2022年4月B超显示正常脂肪肝没了(可能和清淡饮食有关。最近一直减肥现在体重180斤，身高168)。 2022年4月病毒量2.67E 08。乙肝表面抗原709 定量29.6 乙肝e抗原1865 e抗体4.85 想问下现在处于什么时期，要不要治疗？如果抗，预计多长时间能转小三阳，多长时间拿到金牌？
从这位网友提供的信息可以知道：
1. 患者感染乙肝病毒属母婴传播，有肝硬化家族史。近2年出现反复的肝功能异常，诊断慢乙肝合并脂肪肝明确。
2. 患者e抗原水平较高，DNA也在8次方，但是表面抗原定量才29.6iu/ml。一般来说，大三阳患者的表面抗原和DNA水平呈相对线性关系，也就是说DNA越高，表面抗原也越高。但是这位患者的DNA水平8次方，表面抗原才29.6，没有抗病毒治疗过，考虑乙肝病毒S区发生基因变异的可能性较大。
3. 患者担心如果自己处于耐药耐受期，现在治疗的话，可能不会有好的治疗效果，内心比较纠结，认为还不到好的抗病毒时机。
在临床中有少数乙肝患者,尽管e抗原阳性，DNA水平很高，但检查发现表面抗原是阴性或低水平，这是由多种因素导致的结果。比如说乙肝病毒S基因区某些氨基酸位点发生变异，S基因启动子缺失，或者表面抗原过度糖基化影响了抗原性等等，总的来说，有很多因素可以导致部分乙肝患者的表面抗原在低水平。
针对有肝硬化、肝癌家族史这些特殊人群的乙肝患者，很多时候开抗都不是在较好的免疫清除期，甚至还在免疫耐受期，没有明显的谷丙转氨酶升高或肝穿刺没有显著炎症，但是也开始治疗了。但就是因为是特殊人群，肝硬化、肝癌的发生风险较普通患者更高，需要降低门槛，采取更加积极主动的干预，才有时间和机会去降低这一方面的风险。肝病界其实这些年也是在讨论，抗病毒治疗究竟是从免疫耐受期便开始，还是待打破免疫耐受后再行抗病毒治疗获益更多？这一问题尚需更多的研究和临床经验积累。
最近几年关于免疫耐受期的相关研究进展提示我们，免疫耐受期的患者不应该只观察而不治疗，哪怕现在的抗病毒药物还无法根除cccDNA，对于部分这类患者或许可以在专业医师的指导下进行治疗。5年前有位患者让笔者印象深刻。她是一位31岁的青年女性患者，随访多年的生化和影像学检查都没有提示肝病进展，由于没有肝硬化、肝癌家族史，她本人也希望继续随访，当时未给她抗病毒治疗。可是在她怀二胎，妊娠2个月的时候检查出有原发性肝癌了。当时看到这样的结局也是很惋惜，尽管这种免疫耐受期发生肝癌的概率很小，但是对她的家庭打击真的很大。
笔者结合这几年关于免疫耐受期的研究进展，对这类患者的治疗持较积极的态度。一般来说，免疫耐受期的患者如果有以下几种情况，建议积极治疗的：
1. 有强烈治疗意愿的患者，尽管生化和影像检查提示肝病没有进展，但是可以考虑行肝穿刺检查，病理检查提示存在明显炎症或纤维化的患者，还是要积极抗病毒治疗。
2. 有肝硬化、肝癌家族史的患者，属于肝癌的高危险人群，建议积极抗病毒治疗。
3. 免疫耐受期的患者不能因为现在病情稳定就放松警惕，对于暂时没有出现肝病进展的情况，我们越要重视随访和监测，如果通过定期检查发现肝病有进展了，需要立即开始抗病毒治疗。
从这位患者提供的数据来看，他是不是属于免疫耐受期呢？不一定。尽管现在谷丙转氨酶偏高，不排除脂肪肝导致的肝损可能，且DNA在8次方，B超未见明显异常，但是不能直接说明现在就没有明显的肝脏炎症或存在肝纤维化可能，可以通过肝穿刺或者肝弹来完善肝纤维化的评估，能更好地看出有无肝病进展。那这位患者接下来要做好哪些呢？
第一，及时完善肝纤维化程度的评估，对药物方案的确立，及预后的评估提供重要的参考。
第二，如果没有明显纤维化或者肝脏组织学的进展，要考虑免疫耐受期的可能性较大。这个时候抗病毒治疗需要知晓一些情况:
1. 相比免疫清除期的患者，免疫耐受期阶段的治疗难度可能更大。如果免疫耐受期时间较久，免疫功能一直受到抑制的话，短期内较难达到e抗原甚至表面抗原的转换。这个时候就需要调整心态，明确自己的治疗目标就是改善远期预后，尽可能延缓肝病的进展。
2. 选择一线抗病毒药物，保证长期规范用药。
免疫耐受期不是一直稳定不变的，如果出现了打破免疫耐受的现象，实际上也能在后面的某个时间内出现更好的应答，就有机会通过联合干扰素等方案优化治疗，不但能实现病毒学应答，也有希望实现血清抗原的转换。
为什么有肝硬化、肝癌家族史的患者，一般年龄超过30岁就建议抗病毒治疗？因为有研究提示，30.7岁是平均失去免疫耐受的一个年龄节点。换句话说，很多免疫耐受期的患者，随着年龄的增长，会有较多的患者会出现免疫耐受被打破的情况发生。选择这个年龄节点治疗，能较好地降低肝病进展的风险。
3.尽管最近查B超未见脂肪肝，但是身高质量指数（BMI）现在还超过31，体型依旧肥胖，需要后期继续加强饮食和运动的管理，在医生的指导下合理减重，减少肝细胞脂肪变，有利于延缓肝脏组织学进展，稳定肝脏基础。
至于这位患者提出的什么时候出现e抗原转换，什么时候拿“金牌”，现在无法给出具体的时间预测。笔者认为目前应该把重心放在抗病毒的应答上，监测DNA的下降程度，重视抗病毒期间的指标随访，必要性及时调整抗病毒策略，尽早达到检测不到DNA信号作为当前治疗的首要目标或许更加务实。
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