金属催化的烷基亲电试剂偶联反应是一类极其重要的偶联反应。传统的钯催化偶联反应主要适用于芳基亲电试剂，而烷基亲电试剂往往不能得到目标偶联产物。在过去20年里，以加州理工学院Greg Fu教授为代表的金属有机化学家在镍催化的烷基亲电试剂偶联反应领域做出了一系列重大贡献，大大提高了烷基亲电试剂所参与的偶联反应效率。尽管如此，发展不对称的烷基亲电试剂偶联反应仍然存在着许多挑战。在烷基亲电试剂偶联反应的研究领域中，最常见的策略是通过金属亲核试剂与烷基亲电试剂进行偶联。此外，还有一种策略是利用金属氢化物与烯烃反应生成烷基金属中间体，后者与烷基亲电试剂反应得到目标偶联产物（图1a）。在各种金属氢化物中，最常用的是镍氢化物（Ni-H）和铜氢化物（Cu-H）。对于铜氢化物，虽然其与羰基化合物及氨类亲电试剂的不对称偶联反应已经被报道，但是与非活化的烷基亲电试剂的不对称偶联却从未报道过（图1b）。相比之下，镍氢化物与烷基亲电试剂的偶联效果更好，但是得到的烷基-镍中间体往往会进行“链行走”过程，从而使反应消旋（图1c）。最近的研究表明α-芳基或α-硼烷基可以稳定支链的烷基-镍中间体，从而减慢“链行走”反应速率，进而降低甚至抑制由“链行走”引起的副反应。
传统的手性硼酸酯合成方法包含烯基硼酸酯的不对称氢化、双键的不对称硼氢加成、1,2-金属重排反应以及不对称Negishi偶联反应等（图1e）。但是这些方法都存在一些缺点，比如需要特殊且不易合成的原料、特定的导向基团或者活性极高、不易操作的金属有机试剂。在此基础上，瑞士洛桑联邦理工学院的胡喜乐教授课题组设想能否利用简单易得、稳定的烯烃作为偶联前体？这样不仅可以提高反应的收率，还能拓展底物的范围。近日，他们报道了Ni-H催化的非活化烷基卤化物与烯基硼酸酯的对映选择性C(sp3)–C(sp3)交叉偶联反应（图1d），制备了一系列手性烷基硼酸酯（重要的中间体）。该工作近期发表在Nature Chemistry 上。
图1. 研究背景及该文工作。图片来源：Nat. Chem.
在确定了研究思路后，作者选择烯基硼酸酯1a和烷基碘2a为模板底物，对不同的手性配体和其它反应参数进行了筛选（图2），确定了最优的反应条件：NiCl2（15 mol%）为镍催化剂、Bi-Ox L6（20 mol%）为手性配体、二乙氧基甲基硅烷（DEMS, 2.5 equiv.）为氢源、KF（2.5 equiv.）为碱、1,2-二氯乙烷和DMF（3:2）为混合溶剂，并在室温下反应40 h，以72%的收率、92%的e.e. 值得到目标产物3a。为了进一步研究不同反应条件对反应效率的影响，作者开展了一系列对照反应。首先，配体对该反应具有决定性的影响，当使用其他Pyr-Ox（L1和L2）和Box（L3）配体时，无论是收率还是e.e. 值都逊于最优配体L6。不同的镍催化剂（如NiBr2、NiBr2•diglyme、Ni(COD)2）也导致不同的反应活性。对于不同的碱，CsF和RbF的效果远远低于KF。不同的硅烷试剂也导致不同的反应活性，比如PMHS作为氢源时，虽然e.e. 值和最优条件相当，但是产率却低于最优条件。溶剂对照反应表明，仅使用DMF作为溶剂时，反应产率和e.e. 值都降低；而仅使用1,2-二氯乙烷作为反应溶剂时，反应则完全不能进行。
图2. 不对称偶联反应的条件优化。图片来源：Nat. Chem.
在确定了最优条件后，作者对反应的底物范围进行了研究（图3）。对于伯烷基碘代物而言，含有不同取代基的苯环（3a-3h）都能被兼容。特别需要指出的是，含有sp2碳溴键和碳碘键的底物也能参与该反应，侧面说明了该反应机理不同于传统的Suzuki偶联反应。另外，不同的羰基化合物（3d、3f-3i），苯酚以及一些杂环化合物（包含呋喃、噻吩及吲哚）也能兼容该反应（3j-3n）。在该偶联反应中，烷基溴化物的反应活性低于烷基碘化物，但是通过加入碘负离子进行碘/溴交换后便可原位生成烷基碘化物，从而能参与该反应。例如，trans-1-己烯基硼酸酯（1a）与3-苯基丙基溴在40 mol％ KI下进行反应，以50％的收率、86% e.e. 值得到3a。另外，作者也展示了一些含有杂原子及复杂官能团的二级碘代物（4a-4l），尽管反应的产率中等（51%-78%），但是e.e. 值普遍在90%以上。对于三级碘代物，由于位阻太大使得氧化加成步骤较困难，因此不能兼容三级碘代物（4m）。对于烯基硼酸酯的底物范围，虽然该反应能兼容含不同杂原子的烯基硼酸酯（5a-5i），但是该反应似乎只适用于1,2-二取代的烯基硼酸酯。最后，作者应用该方法对多种天然产物进行了修饰（图4），制备了一系列衍生自药物分子和天然产物的手性烷基硼酸酯（6a-6i）。
图3. 该偶联反应的底物范围。图片来源：Nat. Chem.
图4. 适用于该反应的天然产物。图片来源：Nat. Chem.
为了全方位展示该偶联反应产物的重要性，作者对产物进行了衍生化（图4a），例如硼酸酯4e可以与噻吩-锂试剂反应生成新的偶联产物7；也可以在Matterson反应条件下转化为8；或者被氧化为二级醇9、二级溴代物10，并且反应过程中手性都能保持。此外，作者还将该方法用于天然产物(S)-( )-Pregabalin•HCl关键中间体的合成（图4b），进而实现(S)-( )-Pregabalin•HCl的全合成。在底物拓展过程中，虽然模板反应的规格为0.1 mmol，但是该反应也能以克级规模高效进行（图4c）。最后，作者从炔烃出发，一锅法制备了手性烷基硼酸酯（图4d），收率为74%，e.e. 值90%，这些结果充分说明了该反应在有机合成中的应用价值。
图5. 偶联产物的合成应用。图片来源：Nat. Chem.
为了进一步研究该反应的机理，作者进行了如下的对照实验（图6）。当使用5-己烯基碘（2n’）进行反应时，得到了关环产物13（图6a）；当向反应中添加1 equiv的自由基捕捉剂TEMPO时，反应则完全被抑制（图6b）。这些结果表明该偶联反应经历了自由基过程。对于烯基硼酸酯而言，理论上来讲，镍氢催化剂对其进行加成会得到两个位置异构体，但是该反应的位置选择性极好。为了研究该选择性是否由于硼酸酯中氧原子与镍原子配位引起，作者选用三齿Py-box配体（L20）进行了对照实验。与标准配体L6相比，L20含有三个氮原子，可以抑制氧原子与镍原子可能的配位作用。虽然该对照反应产率较低（31%），但是位置选择性较高（r.r. =13:1），这就说明了该反应的位置选择性并非由氧原子与镍原子的配位引起（图6c）。正如前文所述，镍氢中间体会进行“链行走”过程生成最稳定的金属镍络合物，所以作者选择了不同的烯基硼酸酯进行对照实验以确定该反应条件是否会发生“链行走”过程。结果表明，当双键和硼酸酯间隔1个或者2个碳原子时，仍能得到目标产物，这就说明该反应条件可以发生“链行走”过程。但遗憾的是，对于该类“链行走”反应，虽然产物e.e. 值高于90%，但是反应产率却较低（<10%-31%，图6d）。最后，作者提出了一个可能的反应机理（图6e）。首先，手性一价镍催化剂（A）通过单电子转移将烷基碘还原为相应的自由基，其本身则被氧化为二价镍（B），后者与硅烷反应生成镍氢中间体（C）。由于镍氢中间体活性极高，因此可以与烯基硼酸酯迅速进行加成得到中间体（D），后者通过捕捉自由基生成三价镍中间体（E），最后通过还原消除得到目标产物和一价镍催化剂（A）而完成催化循环。
图6. 反应机理研究。图片来源：Nat. Chem.
总结
在这篇文章中，胡喜乐课题组报道了一个利用镍氢化学来合成手性烷基硼酸酯的新型偶联反应。该反应利用廉价易得的烯基硼酸酯为金属亲核试剂等价体，高效地制备了一系列在合成中极其重要的手性烷基硼酸酯。考虑到该方法的易操作性、原料的易得性及产物的重要性，可以预见，该方法将会在有机合成中得到广泛应用。
Enantioselective C(sp3)–C(sp3) cross-coupling of non-activated alkyl electrophiles via nickel hydride catalysis
Srikrishna Bera, Runze Mao, Xile Hu
Nat. Chem., 2020, DOI: 10.1038/s41557-020-00576-z
导师介绍
胡喜乐
https://www.x-mol.com/university/faculty/2740
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