撰文｜nagashi
每个人体内都有一个特殊的时钟——生物钟，管理着我们体内的昼夜节律。值得注意的是，昼夜节律紊乱会对机体产生负面影响，这表现为增生性、代谢性和免疫性疾病，对全球健康造成巨大威胁。
鉴于昼夜节律紊乱会使得机体免疫能力产生波动，因此，探究昼夜节律失调是否会抑制肿瘤相关的免疫细胞并最终促进肿瘤组织生长是十分重要的一项研究。
近日，阿根廷布宜诺斯艾利斯大学和美国弗吉尼亚理工大学的研究人员在 Science Advances 杂志上发表题为：Circadian disruption promotes tumor-immune microenvironment remodeling favoring tumor cell proliferation 的研究论文。
这项研究表明，在小鼠黑素瘤模型中，与正常的明暗周期（LD）相比，昼夜节律紊乱将导致小鼠的肝脏和肿瘤组织中的巨噬细胞和细胞因子水平的丢失或逆转，并使得肿瘤生长速度增加，潜伏期减少。
生物钟主要存在于下丘脑视交叉上核（SCN）中，而调节其活动的主要环境信号是明暗周期（LD）。反过来，SCN则可以通过神经、激素和行为途径控制外周组织（如肝、肺和其他大脑区域）的昼夜节律，以维持它们之间以及与环境的最佳相位关系。
在哺乳动物中，长期性的昼夜节律失调可导致许多疾病的发生，例如，心脏代谢综合征、肥胖和身心健康障碍等。与此同时，有研究表明昼夜节律失衡还会影响细胞周期、细胞死亡以及DNA损伤等相关基因的表达，进而增加肿瘤的生长速率。
在此项研究中，研究人员在非转移性黑素瘤小鼠模型中探究了昼夜节律中断对肿瘤生长速率的影响。他们发现，相较于正常条件下的对照组小鼠，实验组小鼠在昼夜节律失调下的情况下，肿瘤生长体积显著增大，并且两组的生存曲线差异有统计学意义（P = 0.0153）。
昼夜节律失调下肿瘤生长和实验小鼠生存的特征
紧接着，研究团队验证了光照时间的改变是否会影响肿瘤血管的形成。通过类比两组中肿瘤血管细胞接种部位的血管数量，他们发现，在昼夜节律中断的条件下，小鼠的瘤内血管数量显著增加（P=0.0007）。
与此同时，由于肿瘤免疫微环境的组成会显著影响肿瘤的生长，因此，研究人员探究了昼夜节律紊乱是否会影响肿瘤微环境中各种免疫细胞的比例并最终促进肿瘤进展。
研究小组首先检测了两组小鼠肿瘤样本中不同肿瘤浸润白细胞的比例，他们发现肿瘤样本中总巨噬细胞的百分比没有显著差异，但小鼠脾脏和肿瘤组织中M1（促炎）和M2（抗炎）巨噬细胞的水平却发生了较为明显的降低。
昼夜节律紊乱导致实验小鼠的M1(促炎)和M2(抗炎)巨噬细胞的水平降低
并且，在此背景下，昼夜节律紊乱还导致小鼠的肝脏节律性时钟基因表达失常、细胞周期蛋白（cyclin）基因表达失常、肿瘤中CcnA2水平升高以及细胞周期抑制剂p21WAF/CIP1表达下降，而所有这些都将提高肿瘤的增殖速率。
在昼夜节律紊乱条件下肝脏的时钟基因表达失常
总的来说，这项研究表明，昼夜节律紊乱可以通过调节免疫反应和细胞周期调节因子促进肿瘤生长，论文作者表示，这具体表现为，脾脏和肿瘤中促炎（M1）和抗炎（M2）巨噬细胞的百分比在昼夜节律失衡的条件下发生显著变化，而M1/M2巨噬细胞比例的下降将会促进肿瘤逃逸和肿瘤进展。
论文链接：
https://advances.sciencemag.org/content/6/42/eaaz4530
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