医师报》融媒体记者 秦苗
近日，英国伯明翰大学发布了迄今为止规模最大的肺癌“伞类试验”——“国家肺癌矩阵试验”（NLMT）。结果显示，靶向EGFR T790M突变、MET14号外显子跳跃突变、ROS1融合三种受体酪氨酸激酶（RTK）异常的治疗，是所有分组中效果最好的，患者的客观缓解率（ORR）突破了60%，部分患者的无病进展期（PFS）甚至突破了12个月。（Nature.7月15日在线版）
靶向治疗虽然在不断进步，但只盯着一两个常见基因突变，很难实现治愈患者的目标。如EGFR突变的肺癌，一直到第三代靶向药物研发，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗才在一线治疗中成功延长了患者的中位生存期（OS），二线治疗还能破解困住一、二代靶向药的T790M耐药突变。不难发现癌细胞对第三代靶向药物也有耐药机制，尤其是c-Met扩增的旁路耐药。要想进一步对耐药患者展开治疗，单纯针对一个EGFR突变显然不足，需要其它策略的配合。
而对于免疫治疗一线应用的获益虽然不错，但能够长期获益的患者毕竟还是少数。在这样的现状下，通过基因检测寻找潜在的敏感基因异常，按照“伞式试验”的思路，分配到不同的精准靶向治疗组。试验研究者选定了28个肺癌中当时相对“冷门”的基因异常，如STK11缺失、MET扩增、NF1缺失等等，然后归类为A-H组，分别接受八种不同的靶向药物治疗。
这8种药物里有已经上市，也有一些仍然在研的新药，既有直接针对某些基因异常的，也有因为缺乏直接治疗选择，退而求其次靶向上下游信号通路的。有一些组的靶向治疗，还会与化疗联合使用。总共有5467例患者接受了基因检测，但最终符合条件入组NLMT试验的患者只有302例。由于患者情况复杂，试验中认为达到以下几种情况，如中位PFS超过3个月，客观缓解率（ORR）/持续临床获益率（DCB）超过30%，就算取得疗效。
结果显示，靶向EGFR T790M突变、MET14号外显子跳跃突变（MET exon 14 ）、ROS1融合三种受体酪氨酸激酶（RTK）异常的治疗，是所有分组中效果最好的，患者的ORR都突破了60%，部分患者的PFS甚至突破了12个月！而且NLMT试验中，对MET exon 14 和ROS1融合患者使用的药物是克唑替尼，但克唑替尼并非专门针对这两个位点的药物。最近几年已经有专门的MET抑制剂和针对ROS1融合的新药获批。
NSCLC的大多数靶向疗法针对的是致癌性驱动因素，在接触烟草烟雾的患者中更为普遍。由于该组约占所有肺癌患者的20％，因此烟草相关的NSCLC分层药物选择的发现已成当务之急。“伞式试验”旨在通过筛选肿瘤的多种基因组，改变并将患者分到几种基因型匹配的治疗药物之中，从而简化基于基因型的治疗研究。
点评
华中科技大学同济医学院附属同济医院胸部肿瘤科主任陈元教授指出，NLMT发表的针对肺癌驱动基因靶向治疗的伞式研究把具有不同驱动基因的肺癌，如EGFR、ALK、ROS1、MET等28个肺癌中的相关的驱动基因，同时进行检测，并根据基因突变的不同给予其相应的靶向药物治疗，取得了较好的临床疗效，特别是在EGFR T790M、MET14号外显子跳跃突变、ROS1融合三种基因突变的治疗。“伞式试验”的最大优势，就是将不同的靶点检测在同一时间里完成，将非常少见的突变事件集中起来，这无论对加速少见疾病的临床试验还是对于某一个个体获得精准治疗的机会，都具有特别的意义。
#医师报超能团##超能健康团#
,
