每年11月14日是世界糖尿病日（WDD），由国际糖尿病基金会（IDF）与世界卫生组织（WHO）联合于1991年创立，并根据联合国第61/225号决议于2006年成为正式的联合国日。其宗旨是引起全球对糖尿病的警觉和醒悟。糖尿病（DM）是肝细胞癌（HCC）的一个独立危险因素，与HCC具有共同的病理机制。然而对于接受免疫治疗的肝细胞癌患者，糖尿病（包括1型和2型）作为免疫治疗相关的不良事件，临床上缺乏治疗经验，对其预后也尚不清楚。
当前，免疫检查点抑制剂（ICI）治疗正稳步成为HCC的标准治疗方法。阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗被广泛用于治疗HCC，鉴于在其他癌种上积累的广泛经验，联合治疗相关的不良事件众所周知。但另一方面，作为一种罕见并发症，ICI治疗的患者发生糖尿病却缺乏相关报道。近期一篇公开发表研究报告了第一例HCC患者在联合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗治疗期间出现暴发性1型糖尿病（T1DM）和酮症。
案例报告
该案例报告一位71岁的女性在63岁时因服用24周Peg-INFα2a、西美普韦和利巴韦林获得了慢性丙型肝炎的SVR。并在65岁时，她被诊断为肝左叶III期（cT3N0 M 0）HCC，并接受了左肝叶切除术。然而，术后6个月，HCC在右肝叶和肺部复发。随后患者接受全身化疗，并使用索拉非尼（400 mg/day）作为一线治疗。开始使用索拉非尼5个月后，CT显示肝灶和肺转移有所改善，但27个月后，肺转移加重。此时，索拉非尼被停用，仑伐替尼（4 mg/day）开始作为二线治疗。在开始使用仑伐替尼9个月后，CT显示肺转移的进展，因此停止使用仑伐替尼。随后，开始联合使用阿替利珠单抗（每3周1200mg）和贝伐珠单抗（每3周600mg）作为三线治疗。在ICI治疗期间，肺内转移性肝肿瘤的大小从75mm缩小到55 mm。开始阿替利珠单抗治疗55周后出现呕吐、疲劳和食欲不振。4天后，她入院治疗。
在就诊时，患者的身高、体重和体重指数分别为148.0 cm 、42.6 kg和19.4 kg/m，患者意识清醒，体温为36.8°C 。她的呼吸频率、脉搏率、血压和氧饱和度分别为20/min、82/min、148/92 mmHg和97%。在患者的呼吸中没有发现明显的酮味。皮肤肿胀减少，舌头干燥，提示脱水。入院时，患者的血糖水平明显较高（633mg/dL）。糖化血红蛋白（HbA1c）水平为8.3%，血液和尿酮体检测均呈阳性。
谷氨酸脱羧酶（GAD）和抗胰岛素瘤相关蛋白-2（IA-2）抗体试验均为阴性。血清和尿c肽水平检测不到（分别为0.16ng/mL和元1.5μg/天），表明胰岛素完全耗尽。在此之前，她没有血糖水平异常或糖尿病的病史。每次服用阿替利珠单抗前检查患者的血糖水平，餐后2小时血糖水平一般在130 mg/dL左右。在发病前25个月，她的糖化血红蛋白水平为6.1%。因此，她被诊断为阿替利珠单抗诱导暴发性T1DM。经过4天的液体和电解质补偿和胰岛素输注治疗后，她的血糖水平稳定下来。然后，她被转向皮下短效和长效胰岛素治疗。
讨论
阿替利珠单抗是一种人源化单克隆抗体靶向PD-L1，已获得FDA批准，用于不可切除的HCC患者。推荐剂量为1,200 mg，每3周静脉给药一次，直到疾病进展或不可接受的不应发生为止。ICIs的使用通常会使肿瘤的免疫周期恢复正常，并恢复抗肿瘤免疫力；然而，ICIs也被认为会增加自身免疫性疾病的风险。
PD-L1在肿瘤细胞中表达还有正常的细胞，包括胰岛细胞。阿替利珠单抗可抑制PD-1与PD-L1的结合，并激活T细胞对抗胰腺β细胞。通过这种自身免疫机制导致的胰腺β细胞破坏可能反过来导致完全的胰岛素缺乏，从而导致1型糖尿病（T1DM）。从胰岛细胞中分离出的几种自身抗原，包括GAD、IA-2、胰岛素和锌转运体（ZnT8），与自身免疫性糖尿病的发展有关。虽然体液免疫在自身免疫性糖尿病发病机制中的具体作用尚不完全清楚，但其机制涉及T细胞依赖性的选择性清除大部分胰腺β细胞。
对T1DM患者的胰腺死后切片进行的组织病理学研究表明，大多数浸润性免疫细胞为CD8 T细胞。在动物模型中，CD4的去除或转移 或CD8 T细胞可以预防或诱发糖尿病。此外，PD-1/PD-L1通路的基因缺失和药理中断都促进了DM的发展。
暴发性T1DM是一种相对罕见的免疫相关不良事件（irAE）类型。根据日本的安全数据库，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗相关糖尿病分别占所有irAE病例的0.33%和0.14%。据报道，从第一个ICI起始日期和暴发性T1DM发病日期开始的平均持续时间为155±123天（范围13-504天）。在本病例中，患者在ICI治疗期间出现了暴发性T1DM，所以我们能够在它发展的早期就认识到它。由于PD-1抗体影响持续约20周，有报道停用ICIs后出现暴发性T1DM。因此停止ICIs后定期测量HCC患者血糖是必要的。
研究者称，这是第一个在HCC患者中使用阿替立珠单抗诱导的暴发性T1DM的报告。由于ICIs被广泛用于治疗肝癌，但仅治疗时间相对较短，ICI诱导的暴发性T1DM在HCC患者中的发生率和预后尚不清楚。因此，需要积累更多类似的案例。
参考文献：
Ikeda M, Tamada T, Takebayashi R, et al. Development of Fulminant Type 1 Diabetes Mellitus in the Course of Treatment with Atezolizumab for Hepatocellular Carcinoma: A Case Report [published online ahead of print, 2022 Oct 26]. Intern Med.
来源：国际肝胆资讯
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