述评 根除幽门螺杆菌对早期胃癌切除后异时性胃癌发生的预防作用
摘要
背景
局限于胃黏膜或黏膜下层的早期胃癌患者通常有黏膜腺组织的晚期丧失（腺体萎缩），并且随后（异时性）新胃癌的发生风险较高。幽门螺杆菌根除治疗对组织学改善和异时性胃癌预防的长期影响仍不清楚。
方法
在这项前瞻性、双盲、安慰剂对照、随机试验中，470例接受早期胃癌或高级别腺瘤内镜切除术的患者，分别接受了幽门螺杆菌抗生素根除治疗或安慰剂。两个主要结局是在1年随访时或随后的内镜检查中检测到异时性胃癌的发生率，以及3年随访时胃体小弯侧腺体萎缩分级相对于基线的改善。
结果
改良意向治疗分析人群共纳入396例患者（治疗组194例，安慰剂组202例）。在5.9年的中位随访期间，治疗组14例患者（7.2%）和安慰剂组27例患者（13.4%）发生异时性胃癌（治疗组风险比，0.50；95%置信区间，0.26～0.94；P=0.03）。在进行组织学分析的亚组的327例患者中，在治疗组48.4%的患者和安慰剂组15.0%的患者中观察到了胃体小弯侧萎缩分级相对于基线的改善（P＜0.001）。没有严重不良事件；治疗组中轻度不良事件较常见（42.0% vs. 10.2%，P＜0.001）。
结论
与接受安慰剂治疗的患者相比，接受幽门螺杆菌治疗的早期胃癌患者的异时性胃癌发生率较低，胃体萎缩分级相对于基线改善较多（由韩国国立癌症中心[National Cancer Center, South Korea]资助；在ClinicalTrials.gov注册号为NCT02407119）。
世界卫生组织（WHO）在1994年根据观察性研究将幽门螺杆菌归类为胃癌Ⅰ类致癌物1-3。2000年，一项研究显示了幽门螺杆菌治疗对蒙古沙鼠胃癌的预防作用4。然而，可能由于缺乏来自大规模研究的证据，并且长期随访有限7-9，幽门螺杆菌根除降低胃癌风险的证据水平被认为较低，尚未推荐对幽门螺杆菌检测阳性的无症状患者进行筛查和治疗5,6。
在韩国，胃癌（这是韩国最常见的恶性肿瘤）筛查计划已经实现了胃癌早期发现，并降低了胃癌死亡率10。内镜切除术适用于没有淋巴结转移风险的早期胃癌11-13。由于内镜切除术保留胃，因此可能发生异时性胃癌，每年发生率约为3% 14。在一项非随机研究中，Uemura等人15提出，幽门螺杆菌根除可抑制早期胃癌内镜治疗后新癌发生。然而，随后的两项开放标签试验在这一人群中报告了不一致的结论16,17。尽管包括回顾性研究在内的荟萃分析提示了幽门螺杆菌治疗的预防作用18，但长期观察性研究显示，即使在幽门螺杆菌根除之后，异时性癌发生率也较高14,19。
在组织学分析中，胃癌患者胃黏膜常有晚期癌前病变，包括腺体萎缩和肠化生20。“不可逆点”（point of no return）的概念表明，如果组织学改变已经是晚期，则根除幽门螺杆菌后仍可能发生新胃癌21,22。然而，关于幽门螺杆菌治疗对没有癌前病变的健康人群9和有晚期组织学改变的老年人23的有效性的随机试验结果相互矛盾。
我们的试验旨在评估在早期胃癌患者中，幽门螺杆菌治疗是否能预防异时性癌并减少组织学改变。
方法
试验监管
我们在韩国国立癌症中心开展了一项单中心、双盲、随机、安慰剂对照试验。所有患者在入组前都提供了书面知情同意书。本试验经国立癌症中心机构审查委员会批准，并按照《赫尔辛基宣言》的规定进行24。一个独立的数据和安全监察委员会审查了试验进展情况。
本试验由第一作者设计，并由国立癌症中心资助。试验研究者收集并分析数据。所有作者都保证数据和分析的准确性与完整性，并保证试验遵循了方案（方案与本文全文可在NEJM.org获取）。本文初稿由第一作者在共同作者协助下撰写；所有作者决定将本文投稿发表。本试验直至所有患者入组才进行注册，因为本试验开始后才被要求必须注册。
患者
年龄在18～75岁的患者如果有经内镜活检确认、组织学鉴别的早期胃癌或高级别腺瘤，并且计划接受内镜切除术，则符合入选条件。主要入选标准包括目前有幽门螺杆菌感染、无溃疡的黏膜肿瘤内镜定位以及计算机断层扫描显示无淋巴结或远处器官转移。排除标准包括复发性胃癌、既往幽门螺杆菌根除治疗、低分化管状腺癌或印戒细胞癌的组织学类型、与抗生素治疗相关的严重副作用史、内镜切除术后需要额外手术切除11以及入组前5年内其他器官患癌。
试验设计和治疗
内镜切除术前，以1∶1的比例将患者随机分配接受幽门螺杆菌根除治疗或安慰剂治疗。分层因素是胃窦基线组织学萎缩分级的严重程度。以盲法方式、通过计算机生成随机数字进行随机化，对所有患者、初级医师、内镜医师、病理医师和统计师均掩蔽了治疗状态。随机分组后，如先前文献所述进行内镜切除术25。在内镜切除术后1周内，患者开始接受分配的试验药物治疗。
在治疗组中，阿莫西林（1,000 mg）、克拉霉素（500 mg）和质子泵抑制剂雷贝拉唑（10 mg）每日给药2次，持续7日。在安慰剂组中，给予雷贝拉唑（10 mg）和安慰剂片。在两组中，质子泵抑制剂另外维持用药4周，以促进溃疡愈合。
参与者在3个月、6个月、1年时接受内镜评估，然后每6个月或12个月接受1次内镜评估，直至最后一例入组患者随访时间达到3年。对于失访或退出试验的患者，在最后一次内镜检查时将数据截尾。出于伦理原因，如果在从2015年9月开始的收尾内镜检查时检测到幽门螺杆菌感染，则应用质子泵抑制剂、铋剂、甲硝唑和四环素四联疗法治疗10日。
评估
在基线、随机化后3个月和36个月时，从胃窦小弯侧、胃体小弯侧和胃体大弯侧，获得内镜活检标本，用于对腺体萎缩和肠化生进行组织学评估。根据胃炎分类的新悉尼系统（Sydney System）标准26，将腺体萎缩和肠化生分为无、轻度、中度或明显（分别为0、1、2或3）。
幽门螺杆菌感染状态通过胃体大弯侧样本的快速尿素酶试验和三个预定部位活检标本的Wright-Giemsa染色来确定。除入选条件初始评估需要至少两项阳性结果外，任何阳性结果均可确定幽门螺杆菌感染。
WHO分类系统被用于胃癌的组织学分类27。采用维也纳分类（Vienna classification）中的腺瘤和癌诊断标准28，该分类将胃肠道上皮病变分为五类（另外还有亚类）：1类，无肿瘤形成或不典型增生；2类，不确定肿瘤形成或不典型增生；3类，非浸润性低级别肿瘤；4类，高级别肿瘤；5类，浸润性肿瘤（补充附录表S1，可在NEJM.org获取）。在我们的试验中，将4.3（可疑浸润癌）或更高的分类视为明确的胃癌，而将3至4.2（原位癌）的分类视为腺瘤。
结局
本试验有两个主要结局：异时性胃癌（定义为在1年随访时或随后的内镜检查中检测到的胃癌）的发生率，以及3年随访时胃体小弯侧腺体萎缩相对于基线改善至少一级。活检样本由本研究的病理医师盲态评估。
次要结局包括异时性腺瘤的发生率和总生存率。总生存期定义为从开始使用试验药物至因任何原因死亡的日期或2016年6月30日之间的时间间隔。
统计学分析
我们使用两个主要结局变量来计算样本量。对于第一个主要结局异时性胃癌，我们假设这种情况的年发生率为3%。考虑到9年的招募期和入组完成后3年的随访期，我们计算出，每个试验组180例患者将提供80%的功效来检测到与安慰剂组相比，治疗组0.50的风险比。
对于第二个主要结局组织学评估，我们计算出，每个试验组157例患者将提供80%的功效来确定与安慰剂组相比，治疗组胃体小弯侧萎缩改善至少一级的患者比例较高（20% vs. 10%）。
我们按以下顺序检验了两个主要结局：
在0.05的双侧显著性水平检验了第一个主要结局；
如果组间差异显著，则在0.05的双侧显著性水平检验第二个主要结局。从两个主要结局的计算结果来看，我们为试验人群选择了每组180例患者的较大样本量。
我们考虑了15%的初始脱落率（由于非治愈性内镜切除术需要另外的手术），以及10%的进一步失访，因此每组入组235例患者。未计划进行中期分析。
所有分析都根据改良意向性治疗原则进行。为了评估第一个主要结局，我们使用Kaplan-Meier方法估算异时性癌的发生率曲线，使用Cox比例风险模型估算风险比和95%置信区间。为了研究第二个主要结局，我们使用二元逻辑斯谛回归模型计算相对于基线的组织学改善的比值比。此外，我们使用z检验统计量来比较异时性癌病例数除以累计总人时（person-time）。所有统计分析均使用SAS软件（9.4版）和R软件（3.3.0版）进行。
结果
患者
在2003年8月至2013年3月筛选的1,350例患者中，共470例患者被随机分组（图1）。在这些患者中，排除74例患者（包括在内镜切除术后接受了额外手术的60例、未接受试验药物治疗的9例和不符合其他入选要求的5例）后，396例被纳入改良意向治疗人群（治疗组194例和安慰剂组202例）。两组的人口统计学和肿瘤特征相似（表1和补充附录表S2）。在组织学分析中，我们纳入了327例在3年随访时接受了内镜活检的患者。
图1. 入组、随机化和随访
在改良意向治疗人群中评估了1年随访或更晚时的异时性胃癌发生率（第一个主要结局）。对于第二个主要结局（3年随访时胃体小弯侧腺体萎缩分级相对于基线的改善），仅将有3年随访时获得活检标本的患者纳入组织学分析中。
表1. 患者和肿瘤的基线特征*
* 加减值表示均值±SD。
† 如果有一级亲属曾被诊断患有胃癌，则胃癌家族史为阳性。
‡ 症状包括与胃食管反流病或不是由溃疡引起的轻度消化不良相关的症状。
§ 根据日本胃癌分类将肿瘤部位分类。
¶ 根据WHO标准确定肿瘤组织学分类。
‖ 对于有初始同时性肿瘤的患者，仅列出主要肿瘤特征。按照肿瘤深度（黏膜下层浸润）、肿瘤组织学分类（腺癌）和肿瘤大小的优先顺序，选择主要肿瘤。
** 使用新悉尼系统评估萎缩和肠化生。在一些患者中，无法评估萎缩或肠化生的分级。
主要结局随访的收尾时间为2015年9月至2016年6月。随访时间中位数为5.9年（四分位距，4.0～8.2年；最大值，12.9年）。
主要结局
按照顺序对两个主要结局进行了分析。在第一个主要结局的分析中，在5.9年的中位随访期间，治疗组194例患者中的14例（7.2%）和安慰剂组202例患者中的27例（13.4%）发生异时性胃癌（治疗组风险比，0.50；95%置信区间[CI]，0.26～0.94；P=0.03）（图2）。对异时性胃癌患者特征的比较表明：与治疗组相比，在安慰剂组中，诊断时患者的平均年龄较小，较常采用手术治疗（补充附录表S3）。
图2. 异时性胃癌发生率的Kaplan-Meier分析
所示为两个试验组在内镜切除术后1年开始的异时性胃癌的累积发生率。在5.9年的中位随访期间，治疗组194例患者中的14例（7.2%）和安慰剂组202例患者中的27例（13.4%）发生了异时性胃癌。
由于第一个主要结局的组间差异显著，在3年随访时有活检标本的327例患者中，对第二个主要结局进行了分析（图1）。与安慰剂组相比，在治疗组中，胃体小弯侧萎缩分级改善的患者比例较高（48.4% vs. 15.0%，P＜0.001）（表2）。与安慰剂组相比，治疗组这一改善的比值比为5.30（95% CI，3.08～9.13）。
表2. 根据试验组和幽门螺杆菌状态，3年随访时萎缩和肠化生分级相对于基线的改善*
* 从396例试验患者中的327例收集了用于组织学分析的数据（根据活检部位，无法评估一些患者的腺体萎缩或肠化生）。腺体萎缩或肠化生分级改善的定义为3年随访时分级相对于基线降低。
† 利用二元逻辑斯谛回归模型计算与接受安慰剂治疗的患者相比，接受幽门螺杆菌治疗的患者数据的该类别的比值比。
‡ 利用二元逻辑斯谛回归模型计算与试验药物治疗后幽门螺杆菌感染持续的患者相比，幽门螺杆菌感染已根除患者数据的该类别比值比。
§ 第二个主要结局为胃体小弯侧腺体萎缩分级相对于基线的改善。
此外，与安慰剂组相比，在治疗组中，相同部位肠化生分级改善的患者比例也较高（36.6% vs. 18.3%，P＜0.001）。然而，在胃窦腺体萎缩或肠化生分级方面，未发现显著差异。在改良意向治疗人群（其中有缺失值的患者被认为没有改善）的396例患者中进行的最差情况分析中，这些结果仍然相似（补充附录表S4）。
次要结局
随访期间，治疗组16例患者和安慰剂组17例患者发生了异时性胃腺瘤，因此幽门螺杆菌治疗并未降低异时性腺瘤发生率（补充附录图S1）。异时性腺瘤的特征见补充附录表S5。
本研究报告治疗组11例患者和安慰剂组6例患者发生因任何原因导致的死亡（风险比，1.95；95% CI，0.72～5.27；P=0.19）（补充附录图S2）。治疗组中，1例患者死于胃癌，6例死于其他器官癌症，4例死于癌症之外的原因。安慰剂组中，1例患者死于胃癌，1例死于结肠癌，4例死于癌症之外的原因（补充附录表S6）。
根据幽门螺杆菌根除状态进行的分析
在接受试验药物治疗后3个月，167例患者已经成功根除了幽门螺杆菌，其中包括治疗组194例患者中的156例（80.4%）和安慰剂组202例患者中的11例（5.4%）。在其余228例患者中，幽门螺杆菌感染持续存在（补充附录表S7）。
在5.9年的中位随访时间，发生了41例异时性胃癌病例，包括228例持续感染患者中的32例（14.0%）和167例感染根除患者中的9例（5.4%）。在感染根除患者中，异时性癌发生的风险比为0.32（95% CI，0.15～0.66；P=0.002）（图3）。此外，与持续感染组相比，在感染根除组中，异时性胃癌发生率显著较低（每1000人-年9.1例vs. 27.9例，P=0.003）。根据分配的试验组和幽门螺杆菌根除状态对异时性胃癌发生情况进行的综合分析见补充附录图S3。
图3. 根据接受试验药物治疗后的幽门螺杆菌状态，异时性胃癌发生率的Kaplan-Meier分析
所示为根据接受试验药物治疗后的幽门螺杆菌状态，内镜切除术后1年开始的异时性胃癌的累积发生率。在5.9年的中位随访时间，228例幽门螺杆菌持续感染患者中的32例（14.0%）和167例感染根除患者中的9例（5.4%）发生了异时性胃癌。
不良事件
安全性分析包括427例被随机分组并且至少接受过1剂试验药物治疗的患者。与安慰剂组相比，在治疗组中，轻度药物相关不良事件（包括味觉改变、腹泻和头晕）较常见（42.0% vs. 10.2%，P＜0.001）（补充附录表S8）。未报告严重不良事件。随访期间研究者针对患者胃肠道症状为其开出药物的患者人数无显著组间差异（补充附录表S9）。
讨论
在这项前瞻性试验中，与接受安慰剂治疗的患者相比，在接受幽门螺杆菌感染治疗的患者中，异时性胃癌发生率低约50%。此外，在3年随访时，与安慰剂组相比，在治疗组中，胃体萎缩分级相对于基线改善的患者比例显著较高。然而，幽门螺杆菌治疗对腺瘤发生率或总生存率无影响。
在对涉及胃癌高危患者群体（包括接受过内镜治疗的患者）的论文所做的一篇系统综述中，研究者的发现主要基于回顾性队列研究，数据显示幽门螺杆菌治疗使风险降低了约54% 29。在一项开放标签的随机试验中，Fukase等人16报告幽门螺杆菌治疗后风险显著降低，比值比为0.353。Choi等人17（不属于我们的研究组）也提出，尽管由于缺乏统计学显著性得出了阴性结论（P=0.15），但根除治疗可能降低风险（观察组17例异时性癌vs.根除组10例）。在我们的试验中，与安慰剂组相比，在治疗组中，异时性癌发生率低约50%，这一发现与之前系统性综述和开放标签试验的结果一致16,17,29。我们试验的一个重要优势是中位随访时间比之前的试验长（5.9年vs. ≤3年）。一项回顾性队列研究显示，在超过5年的随访期后，幽门螺杆菌治疗对异时性癌的预防作用消失19。我们关于异时性癌发生率的Kaplan-Meier曲线强调了长期随访的重要性，因为在随机化后3年，发生率曲线开始分化。
与以往的试验不同16,17，我们排除了最初漏诊但在治疗后1年内检测到的同时性胃癌患者14。先前试验中的Kaplan-Meier曲线提示，发生率的总体差异可能是由于同时性癌检测的差异所致16,17。尽管在幽门螺杆菌治疗后小的同时性癌可能会缓慢生长或退化30，但这些假设需要检验。通过比较我们试验中异时性癌的特征，我们发现与治疗组相比，在安慰剂组中，癌症发生时的年龄较小，并较常需要进行手术。我们推测幽门螺杆菌感染的胃黏膜持续炎症促进癌变，并且还促进肿瘤生长或浸润31。幽门螺杆菌根除能够降低但不能完全消除异时性胃癌的风险。因此，包括特定基因的异常甲基化在内的分子标记可能有助于确定成功根除后的高危患者32。
组织学变化的荟萃分析表明，幽门螺杆菌根除与胃体腺体萎缩分级的改善相关，这些发现与我们的结果一致33,34。我们的数据还提示胃体肠化生的分级可能改善。然而，这种改善与先前研究的结果不一致，可能是因为观察期不同或基线组织学严重程度不同33-35。
然而，幽门螺杆菌治疗对后来胃腺瘤的发生率或总生存率无影响。在一项小型回顾性研究中，与未接受幽门螺杆菌根除治疗的患者相比，接受这样治疗的患者发生异时性腺瘤的风险显著较低（4.7% vs. 11.4%）36。对无症状人群研究的荟萃分析显示，接受幽门螺杆菌治疗的患者死亡风险比未接受幽门螺杆菌治疗的患者高9% 37。数据提示，与胃癌无关的原因造成的死亡率增加可能掩盖了接受幽门螺杆菌治疗的患者胃癌死亡率降低。然而，在我们的试验中，我们未发现死亡风险有显著组间差异。在之前的一项试验中，我们发现胃癌次全切除患者根除幽门螺杆菌并不影响总死亡率38。
我们试验中异时性胃癌发生率的风险比（0.50）高于先前的试验（0.339）16。一个可能的解释是出于对试验可行性和维持盲态的考虑，我们的试验没有确认幽门螺杆菌已根除并且没有为根除失败的患者提供挽救性治疗。在我们的试验中，治疗方案并不理想，因为在韩国普遍存在对克拉霉素耐药（20%或更高）39。我们的试验设计预计，在治疗组20%的患者中幽门螺杆菌根除将会失败，这可能不会影响我们的结论，因为这会使得风险比转向无效假设，即幽门螺杆菌疗法不能降低胃癌发生率。关于治疗后幽门螺杆菌状态的补充分析产生了低得多的风险比（0.32）。这一风险比可能更好地反映真实世界的情况，因为在根除失败的情况下会建议采取挽救性治疗5,6。
我们的试验有数项局限。首先，由于内镜切除术是一项技术要求很高的手术，因此在单中心进行了这项研究。然而，我们的结论与胃癌预防有关，并可能对东亚国家和其他高发地区产生影响。其次，我们的试验纳入了高级别腺瘤患者，因为内镜活检中与高分化管状腺癌难以鉴别28。然而，我们的主要结局变量仅限于胃腺癌。最后，由于我们的试验设计包括安慰剂组，可能存在伦理学问题。在我们的试验完成时，在韩国，国家健康保险系统还没有将早期胃癌内镜治疗后的幽门螺杆菌根除治疗纳入报销范围内。在我们的试验中，我们评估了最后一次随访时的幽门螺杆菌感染状态，并为仍然感染的患者提供了挽救性根除治疗。
总之，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受幽门螺杆菌治疗的早期胃癌患者的异时性胃癌发生率较低，胃体腺体萎缩分级相对于基线改善较多。
Supported by grants (0310050, 0410450, 0610080, 0910100, 1210230, 1310280, and 1610180) from the National Cancer Center, South Korea.
Disclosure forms provided by the authors are available with the full text of this article at NEJM.org.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
We thank the patients and their families for participating in the trial; members of the data and safety monitoring committee (Dong Ho Lee, Seoul National University Bundang Hospital; Jae Won Lee, Korea University; and Hye Seung Han, Konkuk University School of Medicine) for their advice; external pathologists (Joon Mee Kim, Inha University School of Medicine; Hee Sung Kim, Chung-Ang University School of Medicine; and Baek-Hui Kim, Korea University Guro Hospital, Korea University College of Medicine) for their consultation regarding pathological criteria; and Sang Gyun Kim of Seoul National University College of Medicine, Ho June Song of Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, and Eun Kyung Hong and Weon Seo Park of the National Cancer Center for their contributions to the conduct of the trial.
译者：时境迁，职业翻译
校对：侯海燕，NEJM医学前沿
作者信息
Il Ju Choi, M.D., Ph.D., Myeong-Cherl Kook, M.D., Ph.D., Young-Il Kim, M.D., Soo-Jeong Cho, M.D., Ph.D., Jong Yeul Lee, M.D., Chan Gyoo Kim, M.D., Ph.D., Boram Park, M.S., and Byung-Ho Nam, Ph.D.
From the Center for Gastric Cancer (I.J.C., M.-C.K., Y.-I.K., S.-J.C., J.Y.L., C.G.K.) and the Biometrics Research Branch, Research Institute (B.P., B.-H.N.), National Cancer Center, Goyang, South Korea. Address reprint requests to Dr. Choi at the Center for Gastric Cancer, National Cancer Center, 323 Ilsan-ro, Ilsandong-gu, Goyang 10408, South Korea, or at cij1224@ncc.re.kr.
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