有色金属离子与edta生成的配合物（镍催化的碳碘化反应）

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镍廉价易得，并可参与多种催化过程，镍催化的偶联反应因而得到化学家的广泛关注。镍催化碳-碳键或碳-杂原子键的偶联反应是目前比较热门的一类反应。尽管镍催化过程在偶联反应方面，已取得了一定程度的发展，然而满足原子经济性高的反应仍然报道很少。镍催化的环合异构化反应是一类理想的原子经济性的反应，2008年，Jacobsen、HiyAma团队报道了镍/Lewis酸共催化的分子内芳基腈的芳基-氰基化反应，由此得到相应的烷基腈环化产物。

有机卤化物在天然产物、生物活性分子中广泛存在，发展过渡金属催化的碳卤化过程无疑具有重要的意义。2010及2011年，加拿大多伦多大学的Mark Lautens团队报道了首例钯催化基于C-X键可逆氧化加成过程的碳卤化反应，由此发生环合异构化形成杂环产物，与此同时保留了C-I键。空间体积大及富电子的膦配体对可逆的氧化加成过程具有重要的影响。作者在原有工作的基础上，使用更为廉价易得的镍催化剂，最近发展了首例镍催化的分子内碳碘化反应，环合异构化后形成含氮杂环产物，同样保留了C-I键。溴代芳香烃参与反应，在体系中加入KI后也形成相应的烷基碘化物。该反应不仅可以实现消旋模式的过程，还可以通过双膦和双膦单氧双配体体系诱导实现不对称催化过程（图1）。相关工作发表在J. Am. Chem. Soc.上。

图1. 芳基-氰基化及碳卤化反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者首先选择邻碘苯基丙烯酰胺类底物1a进行反应的初步尝试，使用的配体是以前报道的钯催化所使用的大位阻配体QPhos，使用的镍源是NiBr₂•glyme，Mn粉作为还原剂。令人欣喜的是，他们以45%的产率得到环化的碳碘化产物2a，并且通过X单晶射线衍射分析确定了2a的相对构型。

有色金属离子与edta生成的配合物（镍催化的碳碘化反应）(1)

图2. 反应的初步尝试。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者接着对更多的反应参数如镍源、溶剂、温度等进行详细的条件筛选，最终得到最佳的反应条件是NiI₂(PPh₃)₂作为催化剂、甲苯作为溶剂，反应在100℃的条件下进行，以90%的分离产率得到产物2a（图3）。

有色金属离子与edta生成的配合物（镍催化的碳碘化反应）(2)

图3. 反应条件的筛选。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

在最佳条件下，作者对底物的适用范围进行了考察，主要考察了底物1中R¹、R²和R³取代基对反应结果的影响。作者首先固定R²为甲基，R³为氢，探究不同R¹取代基对反应结果的影响，从结果可以看出，R¹取代基的电性和位置对反应影响较小，产物的产率最高可达92%。R²取代基对反应结果具有一定的影响，当其为MOM取代基时，产率为68%，而当其为苄基时，产率可高达91%。当R³为邻位含有取代基的芳基时，产率出现大幅度的下降，只能以38%的产率得到产物2i。而当烯基部分换为烷基时，反应同样能以良好的产率得到产物2k-2n（图4）。

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图4. 底物适用范围的考察。图片来源： J. Am. Chem. Soc.

作者还制备了一种有趣的底物1o，该化合物中N-取代基存在另一个烯基双键受体，可能发生5-exo-trig竞争环化过程，理论上能得到两种产物，结果表明1o最终选择性地在甲基丙烯基位环化。底物不含羰基时不能发生环化异构化，作者认为贫电子的烯烃对反应具有重要的促进作用，作者还制备了相应的N-磺酰基（1q）、N-乙酰基（1p, 1r）类底物，反应也能以良好至优秀的产率得到相应产物，由此表明，底物中的O可能作为导向基团促进氧化加成的过程（图5）。

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图5. 底物的进一步拓展。图片来源： J. Am. Chem. Soc.

与芳基碘化物相比，芳基溴代物更加廉价、容易制备。在该催化体系下，邻溴苯基丙烯酰胺类底物3a只能以8%的产率转化为环化的烷基溴化物。作者设想，在额外的碘源存在下，反应可以进行原位的卤素交换来获得烷基碘化物，最终在额外的碘化钾存在下，反应可以邻溴苯基丙烯酰胺作为底物，高产率制备环化的烷基碘化物（图6）。

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图6. 卤素交换诱导的碳碘化反应。图片来源： J. Am. Chem. Soc.

作者接着考察了该反应的不对称催化模式，筛选了一系列的手性膦配体。考察中很难找到合适的配体获得较高的对映选择性。作者发现使用双配体体系(S)-TolBINAP:(S)-BINAPO（9:1）可以50%的产率、89:11的er值得到手性产物2a。作者还考察了其它三种底物的反应情况，只能以中等的对映选择性得到相应的手性产物（图7）。

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