说起疫苗，你肯定不会陌生。我们小时候吃过的“糖丸”，是脊髓灰质炎疫苗；上学时都要打的，是甲肝乙肝疫苗；今天全国范围内大规模接种的，是新冠病毒疫苗。正是在种种疫苗构建起的保护屏障之下，我们才能像今天这样拥有安全稳定的生活。
回顾历史，在疫苗被发明以前，影响人类平均寿命的最重要因素之一就是瘟疫：公元前4世纪爆发的雅典大瘟疫，几乎摧毁了雅典文明；1918年爆发的大流感，只用短短6个月，就杀死了至少2500万人；在人类世界中传播了上千年的天花，毒害的人口更是不计其数。
因为疫苗的发明，人类的预期寿命大大提高，但在全球化的今天，瘟疫的传播速度更快、范围更广。一趟国际航班就可以将疫情传播到地球的另一端，这给人类的安全和健康带来新的威胁，而防止瘟疫扩散和毒害最重要的途径之一，就是接种疫苗。
那么接下来，我就通过三个部分来为你介绍。第一部分，我们先说说抗病毒疫苗是怎么制备的？第二部分，我们详细聊聊疫苗在研制使用过程中，都遇到过哪些困难和质疑？第三部分，我们再回顾一下，疫苗在与疾病的斗争中，都经历过哪些成功与失败？
第一部分
好，我们先来说说，抗病毒疫苗到底是怎么制备的？制备疫苗的原理是什么？
19世纪末，“微生物学之父”、法国生物学家路易·巴斯德和他的同僚们，共同开启了微生物学革命，陆续发现了大量微生物病原体。这些微生物主要分为两大类，分别是细菌和病毒。当时发现的细菌病原体有很多，比如能引起伤寒、破伤风、白喉和霍乱的各种杆状细菌，这些细菌的主要特点，是能通过光学显微镜观察，而且可以使用特定的培养基进行培养。但科学家们很早就发现，另一类被称作病毒的微生物病原体，不仅体积小得多，没法用光学显微镜观察到，而且不能独立繁殖，培养起来十分困难，所以，病毒学的发展一度严重落后于细菌学。
20世纪30年代，针对各种细菌类传染病，已经有大量细菌疫苗投入使用，比如霍乱疫苗、鼠疫疫苗、破伤风疫苗等等，但抗病毒疫苗只有天花疫苗和狂犬疫苗这两种。而且针对细菌类疾病，人们很早发现了抗生素这种特效药，但直到今天，抗病毒特效药迟迟没有被发明出来。我们一方面对抗病毒疫苗有着强烈的需求，另一方面抗病毒疫苗的研发和制备又极其困难，所以，这本书就把目光聚焦在疫苗中的抗病毒疫苗这一大类。
今天，抗病毒疫苗的研发已经有了很多技术路线，比如减毒活疫苗、灭活疫苗、组分疫苗、病毒载体疫苗、信使RNA疫苗等等，不同的技术路线有不同的优缺点。但使用时间最长、技术最成熟、制备种类最多的技术路线，当属减毒活疫苗和灭活疫苗，这两种技术路线也是本书着重介绍的。所以接下来，我们就沿着这两种技术路线，聊聊抗病毒疫苗的制备方法。
先来说说灭活疫苗。消灭的灭，活性的活，灭活疫苗顾名思义，就是把病毒杀死之后制成的疫苗。制备灭活疫苗的大体思路并不复杂，主要是通过福尔马林等化学制剂或者加热的方法杀死病毒，然后给人体接种，让人体的免疫系统记住病毒的模样，以便提早产生相应的免疫力。
灭活疫苗的优点很明显，最主要的是制备简单，而且安全性比较高。因为灭活疫苗里只有死病毒，所以注射进人体后不会有潜在风险，而且制备灭活疫苗时，只需要杀死病毒，并不需要其他处理手段，所以制备的技术门槛也比较低。但灭活疫苗也有缺点，因为灭活的病毒不能在人体内增殖，所以整体来看，灭活疫苗对人免疫系统产生的刺激就比较弱，这就需要通过增加接种的次数来保证疫苗效力，无形之中就会提高接种成本。
减毒活疫苗的技术路线和灭活疫苗有所不同，是用毒性减弱了的活病毒制成的疫苗，基本思路是把原本具有致病性的病毒经过多次增殖、减毒后“化敌为友”，让病毒在失去对人体致病性的同时，还能激发人体的免疫系统。这个过程利用了病毒容易发生基因突变的特点，尤其是当病毒从一个物种的细胞转移到另一个物种的细胞时，变异的频率会更高。而一旦一个病毒毒株适应了其他动物细胞的生存环境，对人体的致病性就会或多或少地降低，这就是病毒减毒的大致思路。
相比于灭活疫苗，减毒活疫苗的效果更明显，因为疫苗内的病毒是活的，进入人体内能自我繁殖，刺激人体产生更强的免疫应答，所以接种减毒活疫苗时，一般接种的次数也要少一些，比较方便省事。然而，也正因为疫苗里的病毒是活的，所以减毒活疫苗的安全性不如灭活疫苗那么高，在极端特殊情况下，还可能对人体造成伤害。
两种技术路线各有优劣，科学家们在研发疫苗时，一般都会尝试多种路径，然后具体问题具体分析，衡量哪种路径制成的疫苗最安全有效。目前我们仍在使用的各种疫苗，大都经过了长年累月的检验测试，都拥有最成熟稳妥的制备路径，我们完全可以在遵医嘱的前提下放心接种。
第二部分
通过刚才的介绍，现在你应该了解了，制备抗病毒疫苗的两种最经典的路径。不管是灭活疫苗，还是减毒活疫苗，制备的方式听起来好像都不复杂，可实际上，疫苗的研发和制备往往都是极其困难的，这是为什么呢？第二部分我们就来说说，疫苗在研制使用过程中，都遇到过哪些困难和质疑？
研制疫苗存在困难的根本原因，在于我们对疫苗的工作机制知之甚少。医学专家、制药巨头默克公司的疫苗研发主管莫里斯·希勒曼博士，曾经一针见血地指出，就算是那些已经投入使用的疫苗，我们其实都搞不清楚它们到底是怎么发挥效果的。科学家们研发疫苗时，很多时候都只能靠着过往经验和不断试错，像盲人摸着石头过河一样，逐渐试出来一条可行的路径，比如，黄热病疫苗的研制就是一个典型例子。
黄热病疫苗是目前所有问世的抗病毒疫苗中，几乎最安全有效的一个，99%的人在注射后一个月内，便可以产生对黄热病的终生免疫力，而且极少出现副作用。但这款疫苗从研发到上市到今天，历经很多困难和挫折，期间的事态反转，更是一波三折。
黄热病是一种由蚊子传播的急性病毒性出血疾病，主要流行于非洲和拉丁美洲的热带地区，感染黄热病毒后，一小部分患者会出现严重症状，其中近一半会在7-10天内死亡。为了对抗这种凶险的传染病，很多医学专家都投身到黄热病疫苗研发的工作中，其中就包括缔造黄热病疫苗传奇的南非医学家马克斯·泰雷尔。
泰雷尔从1934年起，便着手研发黄热病疫苗。在此之前，他的导师虽然已经研制过一款黄热病的减毒活疫苗，效果也很明显，但因为这款疫苗是由小白鼠的大脑制备的，这种技术路线存在先天性缺点，可能会让人体的神经系统受到攻击，引起脑炎，所以，泰雷尔决定另谋他路，通过其他方式制备疫苗。
为了确保安全，泰雷尔一开始想制备不含有活病毒的灭活疫苗，但他通过测试发现，人体注射灭活疫苗后不会有任何免疫反应，所以他又不得不回到减毒活疫苗的路径上来。为了制成黄热病的减毒活疫苗，泰雷尔要做的首先是减弱病毒的毒性。他的方法是让一株致病力很强的毒株，先适应老鼠的胚胎细胞，然后适应鸡的胚胎细胞，最后在鸡胚胎细胞里培养很多带病毒，期间每一次传代他都会用猴子测试病毒的毒性。最终传代到第89-114代时，奇迹发生了，这个黄热病毒株突然失去了对猴子的致病性。
为什么这个毒株会突然减毒呢？科学家们至今都没找到其中的原因，我们只能把它归因于运气，因为后来有人多次在相似条件下重复这一实验，但没有任何一次能再成功地得到减毒毒株，这种运气是独一份的。幸运的泰雷尔团队顺水推舟，用这个毒株制成了黄热病的减毒活疫苗，并进行了大范围的测试，最终结果显示，这种新疫苗不仅非常安全，而且免疫效果非常明显。
故事讲到这里，似乎就应告一段落了。但我们说过，疫苗的研制是一件极其困难的事，对黄热病疫苗来说，真正的困难才刚刚开始。
泰雷尔的疫苗测试成功后不久，便在1937年开始进行大规模接种。但到1941年，意外发生了，原本相当安全的疫苗开始陆续引发一系列接种事故，陆续有二百多人在接种疫苗后患上了脑炎。按理来说，泰雷尔当时已经足够小心谨慎，并且大规模实验也已经证明了这款疫苗的安全性，可为什么又会发生事故呢？
经查明，原因出在病毒的传代上。泰雷尔制备的第一批疫苗，是把原始毒株传代了大约200次得到的，这些培养出来的病毒已经失去了对人体的致病性，非常安全。但1941年生产出来的疫苗批次，使用的病毒已经传代到350多次，而就在这个传代过程中，病毒又“变坏”了，通过基因突变重新具有了致病性，所以，人们在接种这批疫苗后会患上脑炎。
这一事件的教训非常深刻，从此以后为了避免这类意外，科学家们规定，制备疫苗时，使用病毒的传代次数必须是固定的，比如统一都用第200代的病毒，绝不能随意增加传代次数。在采用了这一策略之后，至少对黄热病疫苗来说，就再也没有出现过类似的事故。
不过，脑炎的问题刚解决，新的悲剧又出现了。1942年，美国军方在给士兵统一接种黄热病疫苗时，突然发现在一处军事基地内，接种过疫苗的士兵群体中发生了黄疸疫情。疫情发生后，人们的第一反应是病毒又重新具有了毒性，但后来查明，病毒本身的毒性并没有恢复。
那问题出在哪里呢？原来，在制备疫苗时，为了让疫苗的状态保持稳定，科学家会在疫苗中加入稳定剂。最初的稳定剂是人的血清，虽然血清在加入疫苗前会进行一次消毒，但因为操作程序不规范，有时难免会有自带的其他病毒残留在血清里，而这次黄疸疫情的发生，就是因为疫苗血清的捐献者中，有人携带乙肝病毒，最终导致30多万美军士兵接种了被乙肝病毒污染的黄热病疫苗。这次惨痛的教训，又给疫苗研发者上了一课，从那之后，人们立刻改进了制备程序，不再用人的血清作为稳定剂，而是逐渐替换为更加安全可靠的其他稳定剂。
排除了稳定剂的隐患后，黄热病疫苗的漏洞仍然没有完全堵死。因为病毒是在鸡胚胎细胞中培养的，会用鸡蛋作为制备疫苗的原材料，但鸡胚细胞中可能隐藏着能引发禽白血病的病毒，虽然后续调查发现这种病毒无法感染人类，但这一疏漏还是给科学家们敲响了警钟，如果隐藏的病毒真的能感染人类，那后果简直不堪设想。
经过一系列事故和不断改进之后，泰雷尔的这款黄热病疫苗已经越来越完善，可即便如此，我们依然不能说它是绝对安全的。在之后的接种过程中，陆续出现过多起疫苗事故，少数人在接种这款疫苗后死亡。对此，今天我们能给出的唯一解释是，极个别人身体中的某些特殊生理特征，会让他在接种疫苗后患上爆发性黄热病。你看，对于疫苗来说，各种意外防不胜防，困难总是在意想不到的地方出现，这足以证明疫苗研发的困难。
另外，除了技术上的困难，疫苗还要面对来自社会各方面的质疑。比如，很多人怀疑疫苗是导致自闭症的罪魁祸首。自闭症是一种无法与他人建立情感接触的精神类疾病，自上世纪90年代起，英美国家自闭症的发病数量就开始急剧上升。面对这一现象，很多人都开始试图找到原因，这时就有人盯上了疫苗。比如，英国肠胃病学专家安德鲁·韦克菲尔德就表示，自闭症是由疫苗引起的。
虽然后来的一系列证据表明，自闭症与疫苗之间没有关系，而且韦克菲尔德也被扒出学术造假和收受好处等行为，但社会上针对疫苗的偏见，在一次次捕风捉影后已然形成。很多父母开始拒绝让孩子接种疫苗。比如英国麻腮风疫苗的接种率，在1995年还有92%，可到2003年就只剩80%了，因为接种率的下降，这类传染病又死灰复燃，给很多家庭造成了实实在在的伤害。
即便如此，针对疫苗的怀疑还是不曾停歇。凡是有难以确定病因的疾病，比如多发性硬化、慢性疲劳综合征、婴儿猝死等，怀疑对象中都少不了疫苗。很多研究者利用了社会对疫苗的怀疑心理，做出各种不负责任的假设，来博取眼球。可以说，困难和质疑始终伴随在疫苗左右，这更体现出每一款疫苗的来之不易。
第三部分
我们已经了解到疫苗制备的方式，以及可能面对的困难与质疑，对疫苗的技术路线有了一个大致了解。那么，接下来第三部分，我就通过三种疫苗的例子，来带你回顾一下疫苗在与疾病的斗争中，都经历过哪些成功与失败。
第一个例子是天花疫苗，它为人类带来了对抗天花的全面胜利。1977年10月26日，随着人类最后一位天花患者痊愈出院，天花这个困扰人类数千年的烈性传染病被彻底根除。消灭天花是人类医学史上最伟大的壮举之一，而人类完成这一壮举，依靠的武器就是疫苗。
这把武器最早来自著名英国医学家、“疫苗之父”爱德华·詹纳。詹纳发现，人被患有牛痘的牛感染后，就会获得对天花的免疫力，在这一现象的启发下，他成功完成了第一例付诸实践的疫苗接种。后人沿着詹纳的路径，不断改进天花疫苗的制备方法，最终通过全球范围的大规模疫苗接种行动，彻底消灭了天花。
但所谓的彻底胜利，也只有对抗天花这一次而已。因为要想彻底根除一种人类传染病，必须有一个前提，那就是这种疾病只能在人类之间传播。一种疾病一旦能跨越物种传播，比如由野生动物携带，那彻底消灭它就几乎是不可能的，而天花恰好就是一种只能传染给人类的病毒。而且，要想消灭一种疾病，还必须有足够有效的疫苗，足够高的疫苗接种率，以及足够好的运气。显然，人类在对抗其他传染病时，就没有对抗天花的那种好运气了。
比如我们要说的第二个例子，脊髓灰质炎疫苗，就只帮助人类获得了阶段性胜利。脊髓灰质炎病毒非常狡猾，它能在人的消化道内繁殖，同时也会侵入人的神经系统，导致脊髓灰质炎。1988年，全球一共报告了35万例脊灰病例，涉及128个国家，脊髓灰质炎给全人类带来了深重的灾难，所以自疫苗问世以来，人类就立刻着手准备彻底消灭脊髓灰质炎。
说起脊灰疫苗，我们肯定都不陌生，你可能还记得小时候吃过的“糖丸”，这个糖丸不是普通的糖，而是针对脊髓灰质炎的口服疫苗。脊灰疫苗全球范围的普及后，到2000年，脊髓灰质炎的全球病例数降至700多例。按理来说，人们早就已经遏制住了脊髓灰质炎的蔓延势头，可到今天为止，人们还是没有彻底消灭这种疾病，脊髓灰质炎还是会时不时地在个别地区重新流行。这到底是为什么呢？
虽然脊灰病毒和天花一样，都只有人类这一种宿主，但脊灰病毒更狡猾。它的病程演变速度比较慢，有时感染者表面上没有任何症状，但其实脊灰病毒已经在其消化道内悄悄繁殖，只有在经过7-10天的潜伏期后，病毒才会发作。而且多达四分之一的感染者在发病后，症状都很轻微，只有百分之一的感染者的病情会演变成脊髓灰质炎。大量脊髓灰质炎患者的临床症状不明显或呈良性，让鉴别工作变得困难重重，所以，彻底消灭脊髓灰质炎的难度也就大了很多。
而且，要想彻底击败这种疾病，就必须全面消灭所有脊灰病毒，不管是大自然中的野生毒株，实验室里的培养毒株，还是患者身上携带的病毒，都必须统统消灭干净，否则脊髓灰质炎随时有可能卷土重来，其中最难的是消灭患者身上携带的病毒。因为口服脊髓灰质炎疫苗的基本原理，就是服下毒性减弱了的活病毒，让这些减毒病毒在肠道内繁殖，促进身体产生消灭病毒的免疫力。在此期间，疫苗在肠道内衍生出的病毒，会被排泄到大自然当中，而这些排出的病毒进入自然环境中，却成了消除脊髓灰质炎的阻碍。
有病例报告显示，曾有21名免疫缺陷儿童在接种减毒活疫苗后，减毒病毒在其消化道内进行了长达数月甚至数年的繁殖，因为免疫缺陷患者体内缺乏中和病毒的抗体，所以这些病毒就能长期在其体内生存，人体反而成了生产病毒的加工厂。比如2001年，加勒比地区的多米尼加共和国，就发生了一次脊髓灰质炎疫情，而这一地区早在10年前就已经消灭了脊髓灰质炎。
调查发现，这次疫情的源头，就来自口服脊髓灰质炎疫苗中的减毒病毒。这些病毒经过人体消化道排出后，在野外和另外的肠道病毒发生了基因重组，重新具有了野生脊灰病毒具有的毒性。虽然这种重组发生的概率很低，但一旦发生就可能让抗疫大业功亏一篑。通过这个例子不难看出，要想彻底消灭脊髓灰质炎到底有多难，各种意想不到的意外事件，都有可能阻碍这场战役的胜利。
幸运的是，在全世界的共同努力下，脊髓灰质炎的流行已经被严格控制在个别地区，绝大多数人已经不用生活在它的阴影下，我们完全可以说，脊灰疫苗帮助人类获得了对抗脊髓灰质炎的阶段性胜利。
疫苗帮助人类取得过不少胜利，但失败的例子也比比皆是，最著名的失败就是艾滋病疫苗的难产。自上世纪80年代艾滋病流行以来，人们就一直在寻找对抗这种免疫缺陷疾病的办法，但直到今天，我们依然没有看到胜利的曙光。
最开始，科学家们想复制已有疫苗的思路，比如制作灭活艾滋病疫苗。曾经成功发明出灭活脊髓灰质炎疫苗的美国医学家乔纳斯·索尔克，就对这一路径抱有信心，他的思路是给病人注射灭活了的HIV病毒，激发病人的免疫反应，从而避免或者延缓艾滋病的蔓延。这个思路听起来没什么错误，但事实证明根本行不通，不知为何，艾滋病的灭活疫苗完全无法对人体起到保护作用。
既然老方法行不通，那新方法呢？法国医学家丹尼尔·查古里就曾试着使用基因编辑技术，在痘苗病毒中嵌入艾滋病病毒包膜蛋白的基因，这样既能让人体的免疫系统记住艾滋病包膜蛋白的模样，又可以用毒性比较低的痘苗病毒降低对人体的伤害。但后面的一系列实验又证明，这种基因编辑疫苗不仅效果很有限，而且颇具危险性。
后来，还有很多科学家沿着各种各样的技术路径进行尝试，蛋白质重组、基因载体等最前沿技术纷纷上马，作者引用2007年的数据显示，光是当年就至少有33项艾滋病疫苗的临床研究。人类从没对一种疫苗投入过如此巨大的努力，但可惜的是，因为HIV病毒的特殊属性，直到今天疫苗的研制依旧没有结果。至少从这个阶段来看，在与艾滋病的斗争中，我们仍然是失败的。
人类使用疫苗对传染病宣战，结果有好有坏，有成功也有失败，但可以肯定的是，随着医学技术的不断进步，会有更多更有效的疫苗被研发出来，疫苗在未来还会继续谱写史诗，造福人类。
结语
生活在这个有着疫苗保护的时代，我们是幸运的，不过或许也正是因为被疫苗保护得太好，以至于我们常常忽略了疫苗的价值。要想理解疫苗的重要性，不妨看看撒哈拉以南的非洲，自从艾滋病在当地蔓延，几年内当地人的平均预期寿命就从60岁骤降到大约40岁。不难想象，如果我们失去疫苗的保护，人的平均预期寿命会大打折扣。
同时，我们也应该清楚地认识到，对个人来说，接种疫苗是一份安全保障，对社会来说，更是一份义务。要想控制乃至消灭一种传染病，社会群体的免疫力必须达到较高的水平，一部分人接种疫苗而另一部分人不接种，最终的结果就很可能是疫情一次又一次地死灰复燃。
回顾历史，不管是成功消灭天花，还是基本控制住脊髓灰质炎，人类采取的战术无一例外都是进行大规模的疫苗接种，而期间疫情每一次的卷土重来，都是因为接种率降低的疏忽和漏洞。所以，在新冠疫情蔓延的今天，我们应当认识到，有疫苗可供使用是一份幸运，积极接种疫苗，则是一份责任。
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