Hp根除治疗是一个经久不衰，常谈常新的话题，今天让我们一起跟随南京市第一医院消化科张振玉教授学习《幽门螺杆菌根除治疗失败的原因及对策》。
来源：医学界消化频道
作者：倒霉蛋蛋
Hp是慢性胃炎、胃癌最常见的原因之一，故根除Hp治疗在临床极为常见，而京都共识的推出又将其提升至一个新的高度。如此多的患者在行根除Hp的治疗，而在这其中常见的一个问题就是治疗失败，这是什么原因呢？该如何应对呢？
首先我们来看看影响Hp根除治疗的因素都有哪些。
一、细菌因素
1.Hp耐药的最主要原因——细菌耐药
Hp通过基因突变，可对多种抗菌药物产生耐药，尤其是对甲硝唑和克拉霉素耐药的广泛流行，是导致根除Hp失败的重要原因。
2.Hp毒力因子CagA和VcaA：CagA和VcaA在Hp致病过程中起重要作用，此外，对Hp根除治疗也有一定的影响。感染CagA /VacAs1菌株的患者Hp根除率较高，而CagA阴性菌株是治疗失败的危险因素。其原因可能是此类菌株的复制速度低于CagA阳性菌株，从而导致其对抗菌药物敏感性降低。
3. Hp定植部位：（动物实验表明）定植于胃窦和胃体交界区的Hp可能会逃脱抗菌药物的作用，导致治疗失败；而从胃窦和胃体分离的菌株之间的抗生素敏感性存在差异（15%）。
4.细菌负荷量：当胃内细菌负荷量过高时，易导致根除失败。我们最常使用的13C尿素呼气实验DOB值可半定量反映细菌负荷量的高低，当其高于正常值的10倍时，提示细菌负荷量可能过高。
二、宿主因素
1.胃内pH值
Hp在胃内pH值为4-5时可存活和增殖。多数抗菌药物在低酸环境下对Hp无明显作用，如阿莫西林、克拉霉素等，因此在根除Hp治疗方案中需加入PPI药物以提高胃内pH值，从而提高抗菌药物对Hp的抗菌活性。
2.宿主基因型
CYP2C19基因多态性可影响含PPI的根除治疗方案的疗效。PPI的代谢主要通过CYP2C19途径，强代谢型者（野生型，wt/wt）PPI清除率高，血药浓度明显低于弱代谢者（纯合子，mt/mt），因此CYP2C19强代谢型也是导致Hp根除治疗失败的重要原因之一。
3.宿主免疫状态
研究发现，与成功根除Hp的患者和未治疗的Hp感染者相比，Hp根除失败的患者其血清IL-4水平明显降低，故若检测发现患者血清IL-4水平降低，有可能预示患者行Hp根除治疗更易失败。
4.性别
女性的治疗失败率高于男性。美国的一项meta分析发现，女性患者对甲硝唑和克拉霉素的耐药率明显高于男性，从而导致治疗失败。此外，其他研究发现，台湾女性患者甲硝唑原发耐药高于男性；北京女性患者甲硝唑、左氧氟沙星耐药率高于男性；越南女性患者左氧氟沙星耐药率高于男性等。
5.患者依从性
约10%的患者依从性差，其服药量低于总体应服药量的85%，导致根除率降低。患者依从性差不规范服药，不但易导致治疗失败，且易导致Hp耐药，使以后的治疗更加困难。
6.年龄
老年患者的Hp根除率通常高于年轻患者。这可能于一下几个方面相关：老年患者对自己的健康情况更为关注，用药依从性好；年轻患者根除Hp治疗的不良反应发生率高于老年患者（这是导致年轻患者依从性差的重要因素）；老年患者萎缩性胃炎发生率高，致胃酸分泌减少。
7.吸烟
吸烟会降低Hp的根除率。原因可能包括以下几个方面：吸烟可降低胃黏膜血流量，减少胃黏液分泌，从而减少到达胃黏膜的抗菌药物量；吸烟可刺激胃酸分泌，而阿莫西林是酸敏感性抗菌药物，可能导致阿莫西林对吸烟者的疗效降低；吸烟可能会降低患者的治疗依从性。
8.口腔Hp问题
1989年，Krajden等从胃病患者的牙菌斑中成功分离培养出Hp，并提出口腔可能是Hp的另一个居留地，口腔Hp可能是Hp根除失败或复发的重要原因，并可能是Hp传播的重要途径。口腔菌斑中微生物具有独特的“生物膜”结构，常规Hp根除治疗对口腔Hp无效。有研究表明，多次Hp根除失败者在治疗的同时进行口腔洁治有可能提高Hp根除率。
三、不同临床疾病
1.消化性溃疡
十二指肠溃疡（DU）患者Hp根除率高于非溃疡性消化不良（NUD）患者。DU患者对克拉霉素的耐药率明显低于NUD患者，这可能是导致NUD患者根除率降低的主要原因。
2.糖尿病
糖尿病是Hp根除失败的危险因素。与非糖尿病患者相比，其治疗失败的危险比为2.19，提示糖尿病患者在治疗Hp感染时需延长疗程并有待开发出新的治疗方案。2型糖尿病患者Hp根除率低，可能原因有：糖尿病患者易感染，常频繁、大量使用抗生素；糖尿病微血管变化引起抗生素的吸收减少；根除后再感染较多。
四、环境因素
一般我们建议Hp根除治疗结束至少4周后再复查以确定Hp是否被根除，但在等待复查期间，就有可能已再次感染。Hp感染具有家庭聚集性，而经济状况和卫生条件差、文化程度低、居住拥挤及非自来水源等因素均是Hp感染或再感染的高危因素。
那么应怎样行Hp的根除治疗呢？
五、治疗方案
1.推荐铋剂四联方案
我们应重视铋剂在Hp根除方案中的作用。铋剂在200多年以前就已经被应用于临床，20世纪70年代，国外陆续报道患者应用铋剂后出现神经系统病变，使得该药物逐步淡出了临床。而在1985年，Marshall首次报道了铋剂可杀灭Hp，自此，铋剂成为了第一个能杀灭Hp的胃黏膜保护药物。我国铋剂四联方案根除率如何呢？如下图所示：
2.抗菌药物的选择
初治或复治时选择对Hp已产生耐药的抗菌药物是导致根除失败的重要原因之一。任何一种抗菌药物的单独使用，都很难达到根除效果，且易使Hp产生继发性耐药，故对Hp感染的治疗需采用联合治疗方案，且注意应用耐药率低的抗生素：如呋喃唑酮和四环素等。
从海南共识至井冈山共识等（如下图），均建议呋喃唑酮的应用，但需要注意：每日剂量超过0.4 g可引起精神障碍及多发性神经炎；服药期间忌酒（包括红酒、白酒、啤酒等），以防出现双硫仑样反应。
3.疗程
在选择标准Hp根除治疗方案时，疗程不足是导致治疗失败的原因之一。疗程足够或适当延长疗程，不但可提高Hp根除率，且能减少Hp对抗菌药物耐药的产生。国内外新的共识中均建议在细菌耐药严重地区可延长疗程至10-14天以提高根除治疗的疗效。
4.药物不良反应
患者对药物过敏或不耐受，使患者被迫停药，不能完成治疗，也是导致Hp根除治疗失败的重要原因之一。
5.序贯疗法
又称10 d疗法，最初目的为克服克拉霉素的耐药性。前5 d应用PPI 阿莫西林治疗，后5 d应用PPI 克拉霉素 甲硝唑治疗。然而，其在我国多中心大样本研究中，并未显出优势。
6.伴同疗法
是由PP和3种抗生素组成的四联疗法。其整个疗程服用同样的药物，减少了序贯疗法的复杂性。有研究表明其根除率可达90%，优于标准三联方案，并有很好的安全性。
7.混合疗法
包括2步：7 d双联疗法（标准剂量PPI 阿莫西林1 g）和7 d四联疗法（标准剂量PPI 阿莫西林1 g 克拉霉素500 mg 甲硝唑500mg），均为每天2次。
8.益生菌治疗Hp感染
益生菌可提高初治患者Hp的根除率（含乳酸菌、双歧杆菌、布拉氏酵母菌的益生菌在Hp根除率上差异不明显），其2周疗程效果显著，延长治疗时间并不增加疗效。此外，益生菌还可降低根除Hp治疗过程中的不良反应发生率，尤其是腹泻发生率。
9.Hp药敏培养后个体化治疗
对于多次根除Hp失败的患者，我们可以对其进行Hp药敏实验，然后行个体化治疗。
根除治疗失败后，细菌处于不活跃状态，会降低根除治疗效果，因此对于治疗失败者，可考虑停药一段时间（3-6个月），使细菌恢复原来的活跃状态，以提高再次治疗成功率。
10.提高患者依从性
注意与患者充分沟通，详细询问疾病史、用药史、药物过敏史，告知其详细的服药方法及可能出现的不良反应，选择合理的方案以提高患者的依从性，降低治疗失败的风险。
11.关注常见不良反应
阿莫西林——过敏、皮疹；
克拉霉素——口苦、失眠、心律失常，对肠道菌群影响大；
甲/替硝唑——胃肠道反应；
喹诺酮——胃肠道反应、心律失常、脑血管病慎用；
呋喃唑酮——头晕、恶心、尿色橘红、饮酒致双硫仑样反应，超量可引起多发性神经炎；
铋剂——口腔内金属味、舌苔或大便发黑。
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