作者：苏化
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01 PCNSL定义
原发中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma, PCNSL）是一种罕见的侵袭性淋巴增生性疾病，约占中枢神经系统（CNS）肿瘤的4%、结外淋巴瘤的4-6%。好发于50-60岁人群，男性多见。
PCNSL约95%以上病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤，2018 BSH、2021 ESMO Open指南将PCNSL定义为单独发生于CNS（大脑、脊髓、颅神经、眼睛、脑膜）的弥漫大B细胞淋巴瘤[1-2]。
淋巴瘤CNS转移、免疫缺陷相关淋巴瘤、罕见的非DLBCL中枢淋巴瘤，一般不属PCNSL讨论的范畴。
02 接诊PCNSL时需了解的信息[1-2]
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PCNSL的临床表现多样，与病灶累及的CNS区域相关，包括大脑、眼、颅神经、软脑膜等。10-20%患者以视觉改变（如飞蚊症、视力模糊、视野缺陷、视力下降等）作为初诊主诉。
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颅脑增强MRI是评估PCNSL的最佳方式，病变通常在T2加权MRI上呈等信号/低信号，伴周围水肿及均匀强化。PCNSL在60-70%的病例中为孤立性病灶，多位于大脑半球、基底神经节、胼胝体及脑室周围。
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PCNSL可通过脑脊液播散至脑膜，多呈无症状性。
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PET-CT在PCNSL的病情评估及疗效评估方面意义尚有限。
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初诊PCNSL患者接受激素治疗，约40%患者症状及影像学检查得到快速改善。鉴于肿块缩减可能干扰组织病理学诊断，激素的使用应限于脱水无效的情况，且在诊断性活检前7-10天应停药。
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立体定向活检是一种快速、安全的方法，广泛切除可能导致永久性神经功能损害并推迟治疗，对生存无任何裨益。当然，对于需及时控制脑疝或脑室扩张引起的症状的特定患者，应考虑肿瘤切除。
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初诊PCNSL的治疗需多学科评估、合作。
03 评估
年龄、体能是重要的预后指标。在选择治疗方式时，也需考虑其他因素，包括：并发症、脏器功能、虚弱程度、神经毒性风险。
临床实践中，因并发症、神经功能状态的极大不稳定性，60-75岁的患者常需个体化治疗方案。
2018 BSH指南将PCNSL患者划分为3个亚组[1]，有助指导临床：
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适合接受强化含大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）的联合治疗；
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适合接受含HD-MTX的联合治疗，但不适合高强度联合治疗；
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不适合以HD-MTX为基础的治疗，行姑息性医疗（少数患者）。
04 治疗策略
PCNSL的现代治疗方案，包含2个阶段：诱导治疗与巩固治疗。
4.1 如何治疗年轻、一般状态良好、适合强化治疗的首诊患者？
2022 CSCO[3]推荐意见
诱导缓解
Ⅰ级推荐：含HD-MTX的全身化疗（1A类）；
Ⅱ级推荐：对于存在脊髓病变或脑脊液阳性发现的患者，可在系统治疗基础上联合鞘内注射（2A类）；参加临床试验（2A类）。
巩固治疗
Ⅰ级推荐：获得缓解患者：含塞替派预处理方案，自体造血干细胞移植（1类）；减低剂量全颅脑放疗（2A类）；大剂量阿糖胞苷±依托泊苷，序贯自体造血干细胞移植（2B类）。
维持治疗
Ⅱ级推荐：低剂量来那度胺（3类）；替莫唑胺（2B类）。
2022.V1 NCCN[4]推荐意见
诱导治疗
考虑临床试验；或含HD-MTX方案化疗，或其他全身治疗方案（若患者不适宜或不耐受HD-MTX）。若眼部检查提示玻璃体视网膜受累，且疾病经系统治疗无疗效反应，考虑眼部放疗，或咨询有眼内治疗经验的眼科医师；或全脑放疗（WBRT）（若患者不适宜全身系统化疗）。若眼部检查提示玻璃体视网膜受累，考虑眼球放疗。若CSF检查阳性或脊髓MRI检查阳性，考虑鞘内注射化疗＋局灶放疗。
2021 ESMO Open[2]推荐意见
推荐方案
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基于IELSG32研究[5]，4周期MATRix方案（甲氨蝶呤、阿糖胞苷、塞替派、利妥昔单抗）联合化疗后，序贯大剂量化疗＋自体干细胞移植（HDC/ASCT），是相对年轻、无严重并发症患者推荐的治疗方案。
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取得治疗反应的患者，以ASCT并卡莫司汀、塞替派作为巩固治疗。
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外周自体造血干细胞（HSC）通常在第2周期治疗后采集。
关于甲氨蝶呤（MTX）的剂量
MTX剂量通常采用3.5g/m2，3小时输注。剂量调整方面，若需规避严重的毒副反应风险，可降至3g/m2（85%），使不降低中枢神经系统渗透性，保持脑实质与脑脊液中的肿瘤细胞杀伤效应。
关于利妥昔单抗的使用
MATRix方案包含利妥昔单抗，利妥昔单抗在PCNSL中的使用尚存争议。HOVON 105/ALLG NHL 24研究[6]聚焦利妥昔单抗在18-70岁PCNSL患者治疗中的价值，结果证实可为＜60岁患者带来生存裨益。但在60岁以上患者，未观察到获益，可能由于这些患者未接受巩固性放疗而致较差的生存，由此掩盖了利妥昔单抗带来的获益。此外，IELSG32研究的长随访数据也证实，使用利妥昔单抗的患者，无进展生存（PFS）、总生存（OS）显著更优！另有研究显示，利妥昔单抗并不影响认知功能。
综上，在MATRix方案中使用利妥昔单抗是合理的。
关于鞘内注射化疗
经现代方案治疗后，软脑膜复发在PCNSL患者并不常见，不推荐鞘内化疗作为一线治疗的一部分。
关于WBRT（全脑放疗）巩固治疗
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若诱导治疗期间HSC提取失败或伴严重并发疾病情况下，WBRT可作为ASCT的一个合理替代。
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WBRT并非巩固治疗的第一选择，在IELSG32及PRECIS研究中发现，WBRT可增加认知功能损害的风险。
2018 BSH指南[1]——强化型含甲氨蝶呤诱导治疗
方案的选择
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含HD-MTX的联合化疗方案可作为新诊断PCNSL的标准治疗方案。
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当前治疗一般包含4-8个周期的含HD-MTX方案，并无定数。
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IELSG20研究[7]证实，在HD-MTX基础上联合阿糖胞苷，较HD-MTX单药可显著提升完全缓解（CR）率及PFS。
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随后IELSG32研究[5]证实，利妥昔单抗＋HD-MTX＋阿糖胞苷，有助提升治疗反应率。而塞替派＋利妥昔单抗联合HD-MTX＋阿糖胞苷组成的4药方案（MATRix），则较HD-MTX＋阿糖胞苷显著提升OS（2年OS率：69 VS 42%）。
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尽管使用利妥昔单抗、HD-MTX已为国际认可，但最佳诱导方案仍未确定。鉴于有更高水平的循证医学证据证实生存获益，推荐使用MATRix方案。
MTX的使用剂量
临床研究中，MTX的应用剂量为3-8g/m2不等，尽管最佳剂量尚未明确，但需重点注意的是，MTX应在2-4小时内，以至少3g/m2的剂量输注，以达到脑脊液（CSF）治疗浓度的最大化，治疗周期间隔10-21天。
MATRix的毒副反应管理
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MATRix的治疗相关死亡率约4-7%，多数发生于第1个治疗周期。
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鉴于第1周期发生严重感染并导致重症的风险较高，推荐对于毒副风险较大的患者（PS≥2、合并症、＞65岁），在起始第1个周期化疗给药时，减低骨髓毒性药物的给药剂量（阿糖胞苷、塞替派），并在随后的周期动态观察、调整剂量。临床实践中，阿糖胞苷25%减量（省略化疗周期中的第4次给药）±塞替派25%减量，是一个合理的治疗策略。
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建议使用集落刺激因子及预防性抗感染（针对病毒、细菌感染）治疗。
其他的替代性诱导方案
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MT-R（HD-MTX＋替莫唑胺＋利妥昔单抗），接续多样化的巩固治疗，2年PFS率在57-64%之间。
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R-MPV方案（利妥昔单抗＋丙卡巴肼＋长春新碱＋HD-MTX）也展现出不错的疗效。
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R-MBVP诱导化疗（利妥昔单抗＋HD-MTX＋BCNU＋泼尼松＋依托泊苷）序贯WBRT或HDT-ASCT，该方案在PRECIS研究中，2年OS率达86%。尽管另有研究未能发现该化疗联合利妥昔单抗可带来额外裨益，但分析显示出＜60岁患者的PFS获益。
关于鞘内注射化疗
同期鞘内化疗的价值尚不明确。鉴于系统治疗的可靠疗效，及现有有限的临床证据，暂不提倡同期鞘内化疗。
关于外科手术
PCNSL的治疗性外科切除，应限于需紧急手术降颅内压的危急情况。
推荐意见总结
1. 是否适宜化疗，应取决于患者整体的生理状态，而非单纯的年龄。
2. 若条件允许，应考虑参加临床研究。
3. 对于适宜HD-MTX方案治疗的患者：
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A：若适宜强化治疗，给予4周期MATRix（HD-MTX、阿糖胞苷、塞替派、利妥昔单抗）治疗。
①对于PS受损、伴并发症和/或MATRix不良反应明显的患者，应考虑减剂量。
②应使用粒细胞刺激因子并防治机会性感染。
③对于计划行HDT-ASCT的患者，PBSC采集应在第2周期治疗后进行。
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B：若不适于强化治疗，提供含HD-MTX、利妥昔单抗、一种口服烷化剂的既定方案（如R-MP[利妥昔单抗＋MTX＋丙卡巴肼]）。
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C：HD-MTX应以≥3g/m2的剂量使用，2-4h输注，每2-3周给药，至少4周期。
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D：利妥昔单抗应以375mg/m2的剂量使用8次。
4. 鞘内化疗不建议与全身治疗同时进行，可考虑用于不适宜全身治疗的、伴软脑膜转移的患者的症状控制。
5 应使用增强MRI进行治疗疗效评估。
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A：考虑在第1周期治疗后进行，以指导PBSC的采集。
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B：含HD-MTX方案治疗2周期后，常规检查。诱导治疗结束后检查。
4.2 如何治疗年老、虚弱患者？
2022 CSCO[3]推荐意见
诱导缓解
Ⅰ级推荐：全脑放疗（2A类）；甲氨蝶呤＋替莫唑胺化疗；
维持治疗
Ⅱ级推荐：来那度胺，替莫唑胺（2B类）。
2021 ESMO Open[2]推荐意见
治疗方案的选择
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大多数＞70岁的老年患者不适合ASCT，经评价后可予含HD-MTX（大剂量甲氨蝶呤）的化疗。肾功能正常、充足的骨髓造血功能储备、心功能正常（EF值≥45%，近期无急性冠脉疾病或未控制的心律失常）的患者，可考虑该治疗方案。
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推荐HD-MTX＋烷化剂（替莫唑胺等）＋利妥昔单抗联合方案。
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对不适用HD-MTX的患者，初始给予WBRT是一个合理的选择，2年PFS率约30%。
巩固治疗策略
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取得病情控制的患者，可考虑低剂量WBRT（23.4Gy）巩固治疗，或口服烷化剂维持治疗。
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回顾性研究显示，＞70岁的老年患者，若体能状态佳、脏器功能正常，也可考虑HDC/ASCT。这部分患者，可考虑MATRix减量25%方案作为诱导治疗。
2018 BSH指南[1]——低强度含甲氨蝶呤诱导治疗
概述
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如果生理条件允许（尤其心、肾功能充足），则年龄不应成为HD-MTX（＞3g/m2）安全给药的障碍（LVEF＞45%、肌酐清除率＞50ml/min）。
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PRIMAIN研究[8]使用利妥昔单抗＋丙卡巴肼＋洛莫司汀诱导化疗，随后以丙卡巴肼维持，治疗≥65岁的PCNSL患者。因洛莫司汀的毒性较大，在剔除洛莫司汀后未造成疗效的损失。使用或不使用洛莫司汀，2年OS率分别为47.9%、46%。
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欧洲一项研究[9]中，使用降低剂量的HD-MTX＋替莫唑胺诱导治疗，随后以替莫唑胺维持1年，治疗65-75岁患者，2年OS率55.6%。这与年轻队列接受相同方案、更高强度治疗后的数据相近（2年OS率：60.7%）。
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纳入＞60岁患者的Ⅱ期研究[10]中，HD-MTX＋丙卡巴肼＋长春新碱＋阿糖胞苷，较HD-MTX＋替莫唑胺，无额外的生存获益，2组患者的1年PFS率均为36%。
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Kasenda et al开展[11]的Meta分析纳入20项研究的数据显示，＞60岁的患者，使用含HD-MTX的治疗方案有助改善OS。
推荐意见总结
1. 是否适宜化疗，应取决于患者整体的生理状态，而非单纯的年龄。
2. 若条件允许，应考虑参加临床研究。
3. 对于适宜HD-MTX方案治疗的患者：
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A：若适宜强化治疗，给予4周期MATRix（HD-MTX、阿糖胞苷、塞替派、利妥昔单抗）治疗。
①对于PS受损、伴并发症和/或MATRix不良反应明显的患者，应考虑减剂量。
②应使用粒细胞刺激因子并防治机会性感染。
③对于计划行HDT-ASCT的患者，PBSC采集应在第2周期治疗后进行。
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B：若不适于强化治疗，提供含HD-MTX、利妥昔单抗、一种口服烷化剂的既定方案（如R-MP[利妥昔单抗＋MTX＋丙卡巴肼]）。
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C：HD-MTX应以≥3g/m2的剂量使用，2-4h输注，每2-3周给药，至少4周期。
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D：利妥昔单抗应以375mg/m2的剂量使用8次。
4.3 诱导缓解后的巩固治疗
2022.V1 NCCN[4]推荐意见
诱导治疗后CR或CRu（未证实的CR）
大剂量化疗＋干细胞移植；或大剂量阿糖胞苷±依托泊苷；或低剂量WBRT；或继续含HD-MTX方案每月化疗至满1年。
仍有残留病灶
WBRT；或考虑大剂量阿糖胞苷±依托泊苷；或最佳支持治疗。
2021 ESMO Open[2]推荐意见
年轻、适合强化治疗的患者
首选ASCT：4周期MATRix方案化疗后，序贯大剂量化疗＋自体干细胞移植（HDC/ASCT），是相对年轻、无严重并发症患者推荐的治疗方案。取得治疗反应的患者，以ASCT并卡莫司汀、塞替派作为巩固治疗。备选WBRT：若诱导治疗期间HSC提取失败或伴严重并发疾病情况下，WBRT可作为ASCT的一个合理替代。WBRT并非巩固治疗的第1选择，在IELSG32及PRECIS研究[12]中发现，WBRT可增加认知功能损害的风险。
年老、虚弱患者
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诱导治疗取得病情控制的患者，可考虑低剂量WBRT（23.4Gy）巩固治疗，或口服烷化剂维持治疗。
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回顾性研究[13]显示，＞70岁的老年患者，若体能状态佳、脏器功能正常，也可考虑HDC/ASCT。这部分患者，可考虑MATRix减量25%方案作为诱导治疗。
2018 BSH指南[1]推荐意见
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4周期MATRix诱导治疗后取得SD或PR或CR的患者，接受巩固治疗（WBRT或ASCT）。
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2周期MATRix后，外周血干细胞（PBSC）在96%的患者采集成功。2周期以后推迟采集，成功率可能下降。
推荐意见：
1. 所有诱导化疗后疾病取得控制、未进展的患者，均应考虑巩固治疗。需根据患者的合并症、PS状态、神经认知功能及患者意愿。
2. 所有患者应考虑，以含大剂量塞替派化疗方案＋ASCT作为一线巩固方案。
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A：含HD-MTX方案一线诱导化疗后至少取得SD的PCNSL患者，需考虑HDT-ASCT。
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B：BEAM（卡莫司汀＋依托泊苷＋阿糖胞苷＋美法仑）不应作为PCNSL的巩固方案。
3. 部分患者可考虑WBRT巩固放疗±局部加量：
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A：诱导化疗后有残留病灶，不适宜HDT-ASCT的患者。
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B：含塞替派ASCT治疗后伴残留病灶的患者。
4. 同时合并眼部受累的患者若不适合HDT-ASCT，或在含塞替派ASCT治疗后未达CR，可考虑双侧眼部放疗。
5. HD-MTX方案治疗后CR、不适合HDT-ASCT的患者，WBRT是有一定争议的：
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A：可能改善PFS但需仔细权衡患者的神经认知毒性。
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B：≥60岁的患者、HD-MTX方案治疗后CR，鉴于神经认知毒性较高，应略过WBRT，或考虑施行低剂量WBRT。
6. 当采取WBRT治疗时，推荐根据年龄、并发症、接受的诱导治疗等情况，采用下述的剂量建议：
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A：36Gy，20次照射。
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B：预计神经毒性高的患者，减剂量方案（23.4Gy/1.8-2Gy分割剂量）。
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C：考虑在WBRT时，对残留病灶给予9Gy加量，外扩1-2cm。总剂量45Gy/25f。
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D：眼部应在30Gy（眼部受累则为36Gy）照射后予以保护。
图1：2021 ESMO Open PCNSL治疗策略[2]
4.4 复发/难治PCNSL（R/R PCNSL）的治疗
2022 CSCO[3]推荐意见
既往接受全脑放疗的患者
Ⅰ级推荐：临床试验；全身化疗±自体造血干细胞移植（2B类）；姑息治疗（2A类）；
Ⅱ级推荐：BTK抑制剂±化疗（2B类）。
既往接受大剂量MTX全身化疗，无放疗史
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缓解时间≥12个月
Ⅰ级推荐：临床试验；其他化疗方案±自体造血干细胞移植（2B类）；姑息治疗（2A类）；
Ⅱ级推荐：BTK抑制剂±化疗（2B类）；重复大剂量MTX方案化疗（2B类）；全脑放疗（2A类）；
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缓解时间＜12个月
Ⅰ级推荐：临床试验；全脑或局部放疗±其他方案化疗（2B类）；其他方案化疗±自体造血干细胞移植（2B类）；姑息治疗（2A类）；
Ⅱ级推荐：BTK抑制剂±化疗（2B类）。
2022.V1 NCCN[4]推荐意见
任意治疗史
考虑临床试验；
既往经WBRT
考虑全身系统化疗（系统和/或鞘内）；或考虑大剂量化疗＋干细胞移植；或考虑局部放疗；或姑息/最佳支持治疗；
既往经HD-MTX化疗、无放疗史
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既往获得缓解≥12个月
再使用HD-MTX＋其他系统治疗方案；或其他系统治疗方案；或考虑大剂量化疗＋干细胞移植；或姑息/最佳支持治疗；
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无治疗反应或缓解时间＜12个月
其他系统治疗方案；或WBRT或受累野放疗±其他系统治疗；或考虑大剂量化疗＋干细胞移植；或姑息/最佳支持治疗；
既往经大剂量化疗后干细胞移植
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既往获得缓解≥12个月
考虑其他大剂量化疗＋干细胞移植；或其他系统治疗；或最佳支持治疗；
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无治疗反应或缓解时间＜12个月
WBRT或受累野放疗；或其他系统治疗；或姑息/最佳支持治疗。
2021 ESMO Open[2]推荐意见
治疗策略
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尚无复发/难治PCNSL患者的标准治疗意见。推荐参加临床试验，因可能潜在获益。
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较迟复发（复发时间距末次治疗＞24个月）、既往经含HD-MTX方案治疗有效的患者，再挑战HD-MTX不失为安全、有效的策略。
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而对于较早复发的患者，推荐含大剂量异环磷酰胺的方案，如R-IE（利妥昔单抗＋异环磷酰胺＋依托泊苷），其客观缓解率（ORR）为38%，复发后的2年OS率25%。
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巩固治疗：较迟或较早复发的患者，推荐治疗后，接受巩固或维持治疗。具体方案的选择需参考既往的治疗、自体造血干细胞可及性、并发症及患者的一般状况。
新兴药物
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mTOR抑制剂temsirolimus在经多线治疗、老年患者中取得54%的ORR，但毒副反应及13.5%的治疗相关性死亡率限制了其使用。
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新药BTK抑制剂伊布替尼（ibrutinib）单药或联合化疗，治疗CNS淋巴瘤取得迅速而显著的疗效。以560mg/天给药时，ORR为50%，剂量爬升至840mg时ORR可达77%。需注意的是，有报道称侵袭性曲霉菌病的患病风险增加（39%的患者）。及时停药或免除激素用药，或可预防这一严重并发症。
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复发、难治性PCNSL，或原发性玻璃体视网膜淋巴瘤患者，使用免疫调节剂（来那度胺、泊马度胺）可取得约50%的ORR，但治疗反应时间通常是短暂的。
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鉴于PD-1单抗的疗效并不明朗，暂不推荐。
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CAR-T疗法获批用于复发、难治性弥漫大B细胞淋巴瘤，参考其出色的疗效，值得在PCNSL进一步探索其治疗潜力。
2018 BSH指南[1]推荐意见
复发/难治PCNSL（R/R PCNSL）的治疗仍是临床未解决的难题。Langner-Lemercier的研究[14]中，R/R PCNSL的中位OS仅为3.5个月。
治疗方案的选择
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含异环磷酰胺方案
含异环磷酰胺的化疗方案，通常联合依托泊苷±卡铂、利妥昔单抗（R-IE/R-ICE），治疗化疗耐药，或既往经多线治疗的患者，可取得41-95%的ORR。
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含HD-MTX方案再挑战
对于既往经HD-MTX方案治疗取得显著缓解的患者，再使用含HD-MTX方案可能是有效的。两项回顾性研究[15-16]中，患者再使用含HD-MTX分别取得16、25.8个月的mPFS，而两个研究中患者一线含HD-MTX的治疗反应时间分别持续24.4、26个月。可能更适于既往有MTX治疗经历，但未经利妥昔单抗、塞替派治疗的、MATRix方案潜在获益的患者。
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新兴药物
新兴药物不断涌现，单药Ibrutinib、nivolumab的ORR＞50%。来那度胺可穿透血脑屏障，联合利妥昔单抗治疗PCNSL观察到抗癌疗效。
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巩固治疗
对于化疗敏感的患者，现有数据支持在R/R PCNSL的治疗中应用基于塞替派的HDT-ASCT，mPFS可达24-41个月。
若一线治疗后未予HDT-ASCT或WBRT，应在二次缓解时考虑。
HD-MTX治疗失败、既往未经放疗的患者，单纯WBRT（36-40Gy）的CR率有37-58%，中位生存为10-16个月。
推荐总结
1. 所有怀疑PCNSL复发的患者，均应采取MDT模式。
2. 对于颅内新发不典型的MRI异常病灶，或首次治疗2年后出现的新发病灶，建议重新取活检，尤其对计划进行积极的、强化挽救性治疗的患者。
3. 确诊复发PCNSL的患者，在积极治疗前，应再次评估分期。对于一线治疗无效的PCNSL，无需重新评估分期。
4. 若条件允许，应考虑参加临床研究。
5. 临床试验之外，潜在可考虑的治疗方案应个体化，考虑患者的实际情况，包括：
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A：生理状态、PS、神经认知功能。
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B：既往治疗及疗效持续时间。
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C：患者主管的意愿与选择。
6. 适合强化治疗的患者：
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A：考虑基于异环磷酰胺的化疗方案，尤其针对难治性患者及MTX方案治疗后早期复发的患者。
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B：若距离含HD-MTX方案取得首次治疗缓解的时间已＞2年，考虑含HD-MTX的治疗方案。
7. 挽救性化疗后的巩固治疗：
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A：再次取得治疗缓解后，未行HDT-ASCT的患者，可考虑含塞替派HDT-ASCT。
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B：既往未行WBRT而现在不适合HDT-ASCT的患者，或已行HDT-ASCT的患者，考虑WBRT（23.4-36Gy/1.8-2Gy分割剂量），单纯放疗，或在挽救性化疗后接续放疗。
8. 不适宜给予强化治疗的患者：
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A：给予姑息性治疗，包括WBRT（23.4-36Gy/1.8-2Gy分割剂量）、激素和/或口服替莫唑胺。
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B：最佳支持治疗。
4.5 姑息性医疗
2021 ESMO Open[2]推荐意见
可参考“4.2 如何治疗年老、虚弱患者？”部分。
2018 BSH指南[1]推荐意见
概述
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对于无法耐受以MTX为基础的治疗方案的患者，仍有可靠的治疗方案可供选择。
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WBRT、激素、口服化疗药物是普遍的治疗选择。
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Kurzwelly et al的小型回顾性研究[17]显示（n＝19），老年PCNSL患者口服单药替莫唑胺的CR率高达47%，mPFS为5个月，mOS达21个月。
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≥60岁的患者，单纯WBRT（40Gy＋20Gy加量）产生的中位生存仅7.6个月。更低剂量、更短疗程的方案（20-30Gy/1.8-4Gy分割剂量）可能更实用。
推荐意见
对于不适宜HD-MTX治疗的患者，考虑下述单项或多项组合治疗：
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A：口服化疗药物（如替莫唑胺）。
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B：WBRT（20-30Gy/1.8-4Gy分割剂量，据PS、治疗目的、预期寿命等调整）±眼部放疗（若合并眼部受累）。
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C：激素（通常使用地塞米松）。
05 新兴药物与治疗
5.1 BTK抑制剂（BTKi）
PCNSL携带可上调BCR信号通路的基因突变，BTK抑制剂可靶向结合BCR信号通路，尤其对携带BCR亚型CD79B和MYD88突变的淋巴瘤具备高活性[18]。
PCNSL高度依赖BCR信号，BTK抑制剂伊布替尼（ibrutinib）治疗PCNSL具备可行性。
表1：伊布替尼治疗R/R PCNSL的数据概览
伊布替尼的耐受性良好。
5.2 免疫治疗
复发/难治PCNSL目前并无标准治疗方案，预后极差。R/R PCNSL倾向于高表达PD-1配体：PD-L1及PD-L2[23]，此类患者能否从免疫治疗中获益？
Nayak L, et al的研究[23]中，4例R/R PCNSL接受nivolumab免疫治疗，均取得临床及影像学缓解。
5.3 CAR-T
CAR-T疗法在血液肿瘤中取得巨大成功，但治疗PCNSL的潜力并不清楚。CAR-T相关脑病综合征限制了该疗法在PCNSL的探索[24]。
有限的治疗探索中，CAR-T治疗R/R PCNSL取得不俗疗效。
表2：CAR-T疗法治疗R/R PCNSL数据概览
5.4 免疫调节剂（IMiD）
IMiD可增强NK细胞的细胞毒性，促进T细胞增殖、增加IL-2及IFN-γ的生成，调节IL-12的表达。联合使用IMiD＋利妥昔单抗治疗非霍奇金淋巴瘤具有协同效应[24]。
来那度胺单药治疗复发/难治性中枢淋巴瘤，ORR为64%[28]。来那度胺＋利妥昔单抗诱导治疗，ORR为64.7%（22/35），12例CR[29]。
参考文献
[1] Fox CP, Phillips EH, Smith J, et al. Guidelines for the diagnosis and management of primary central nervous system diffuse large B-cell lymphoma[J]. Br J Haematol. 2019 Feb;184(3):348-363. doi: 10.1111/bjh.15661.
[2] Calimeri T, Steffanoni S, Gagliardi F, et al. How we treat primary central nervous system lymphoma. ESMO Open. 2021 Aug;6(4):100213. doi: 10.1016/j.esmoop.2021.100213.
[3] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会．淋巴瘤诊疗指南2022[M]．人民卫生出版社，2022：89-103.
[4] Louis BN, Jana P, Joachin B, et al. Central Nervous System Cancers, Version 1.2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. 2022.
[5] Ferreri AJM, Cwynarski K, Pulczynski E, et al. Whole-brain radiotherapy or autologous stem-cell transplantation as consolidation strategies after high-dose methotrexate-based chemoimmunotherapy in patients with primary CNS lymphoma: results of the second randomisation of the International Extranodal Lymphoma Study Group-32 phase 2 trial[J]. Lancet Haematol. 2017;4(11):e510-e523.
[6] Bromberg JEC, Issa S, Bakunina K, et al. Rituximab in patients with primary CNS lymphoma (HOVON 105/ALLG NHL 24): a randomised, open-label, phase 3 intergroup study[J]. Lancet Oncol. 2019;20(2):216-228.
[7] Ferreri AJ, Reni M, Foppoli M, et al. High-dose cytarabine plus high-dose methotrexate versus high-dose methotrexate alone in patients with primary CNS lymphoma: a randomised phase 2 trial[J]. Lancet, 2009, 374, 1512–1520.
[8] Fritsch K, Kasenda B, Schorb E, et al. Highdose methotrexate-based immuno-chemotherapy for elderly primary CNS lymphoma patients(PRIMAIN study) [J]. Leukemia, 2017, 31, 846–852.
[9] Pels H, Schmidt-Wolf IG, Glasmacher A, et al. Primary central nervous system lymphoma: results of a pilot and phase II study of systemic and intraventricular chemotherapy with deferred radiotherapy[J]. Journal of Clinical Oncology, 2003, 21, 4489–4495.
[10] Omuro A, Chinot O, Taillandier L, et al. Methotrexate and temozolomide versus methotrexate, procarbazine, vincristine, and cytarabine for primary CNS lymphoma in an elderly population: an intergroup ANOCEFGOELAMS randomised phase 2 trial[J]. Lancet Haematology, 2015, 2, e251–e259.
[11] Kasenda B, Ferreri AJ, Marturano E, et al. First-line treatment and outcome of elderly patients with primary central nervous system lymphoma (PCNSL) – a systematic review and individual patient data meta-analysis[J]. Annals of Oncology, 2015, 26, 1305–1313.
[12] Houillier C, Taillandier L, Dureau S, et al. Radiotherapy or autologous stem-cell transplantation for primary CNS lymphoma in patients 60 years of age and younger: results of the intergroup ANOCEF-GOELAMS randomized phase II PRECIS study[J]. J Clin Oncol. 2019;37(10):823-833.
[13] Schorb E, Fox CP, Fritsch K, et al. High-dose thiotepa-based chemotherapy with autologous stem cell support in elderly patients with primary central nervous system lymphoma: a European retrospective study[J]. Bone Marrow Transplant. 2017;52(8):1113-1119.
[14] Langner-Lemercier S, Houillier C, Soussain C, et al. Primary CNS lymphoma at first relapse/progression: characteristics, management, and outcome of 256 patients from the French LOC network[J]. Neuro Oncology, 2016, 18, 1297–1303.
[15] Plotkin SR, Betensky RA, Hochberg FH, et al. Treatment of relapsed central nervous system lymphoma with high-dose methotrexate[J]. Clinical Cancer Research, 2004, 10, 5643–5646.
[16] Pentsova E, Deangelis LM, Omuro A. Methotrexate re-challenge for recurrent primary central nervous system lymphoma[J]. Journal of Neurooncology, 2014, 117, 161–165.
[17] Kurzwelly D, Glas M, Roth P, et al. Primary CNS lymphoma in the elderly: temozolomide therapy and MGMT status[J]. Journal of Neurooncology, 2010, 97, 389–392.
[18] T Low J, B Peters K. Ibrutinib in primary central nervous system diffuse large B-cell lymphoma[J]. CNS Oncol. 2020 Mar 1;9(1):CNS51. doi: 10.2217/cns-2019-0022.
[19] Chamoun K, Choquet S, Boyle E et al. Ibrutinib monotherapy in relapsed/refractory CNS lymphoma: a retrospective case series[J]. Neurology 88(1), 101–102 (2017).
[20] Soussain C, Choquet S, Blonski M, et al. Ibrutinib monotherapy for relapse or refractory primary CNS lymphoma and primary vitreoretinal lymphoma: final analysis of the Phase II ‘proof-of-concept’ iLOC study by the Lymphoma study association (LYSA) and the French oculo-cerebral lymphoma (LOC) network[J]. Eur. J. Cancer 117, 121–130 (2019).
[21] Grommes C, Pastore A, Palaskas N, et al. Ibrutinib unmasks critical role of bruton tyrosine kinase in primary CNS lymphoma[J]. Cancer Discov. 7(9), 1018–1029 (2017).
[22] Lionakis MS, Dunleavy K, Roschewski M, et al. Inhibition of B cell receptor signaling by ibrutinib in primary CNS lymphoma[J]. Cancer Cell 31(6), 833.e5–843.e5 (2017).
[23] Nayak L, Iwamoto FM, LaCasce A, et al. PD-1 blockade with nivolumab in relapsed/refractory primary central nervous system and testicular lymphoma[J]. Blood. 2017 Jun 8;129(23):3071-3073. doi: 10.1182/blood-2017-01-764209.
[24] Yuan Y, Ding T, Wang S, et al. Current and emerging therapies for primary central nervous system lymphoma[J]. Biomark Res. 2021 May 6;9(1):32. doi: 10.1186/s40364-021-00282-z.
[25] Tu S, Zhou X, Guo Z, et al. CD19 and CD70 Dual Target Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy for the Treatment of Relapsed and Refractory Primary Central Nervous System Diffuse Large B Cell Lymphoma[J]. Front Oncol. 2019;9:1350.
[26] Abbasi A, Peeke S, Shah N, et al. Axicabtagene ciloleucel CD19 CAR-T cell therapy results in high rates of systemic and neurologic remissions in ten patients with refractory large B cell lymphoma including two with HIV and viral hepatitis[J]. J Hematol Oncol. 2020;13(1):1.
[27] Abramson JS, Palomba ML, Gordon LI, et al. Lisocabtagene maraleucel for patients with relapsed or refractory large B-cell lymphomas (TRANSCEND NHL 001): a multicentre seamless design study[J]. Lancet. 2020;396(10254):839–52.
[28] Rubenstein JL, Geng H, Fraser EJ, et al. Phase 1 investigation of lenalidomide/rituximab plus outcomes of lenalidomide maintenance in relapsed CNS lymphoma[J]. Blood Adv. 2018;2(13):1595–607.
[29] Ghesquieres H, Chevrier M, Laadhari M, et al. Lenalidomide in combination with intravenous rituximab (REVRI) in relapsed/refractory primary CNS lymphoma or primary intraocular lymphoma: a multicenter prospective 'proof of concept' phase II study of the French Oculo-Cerebral lymphoma (LOC) Network and the Lymphoma Study Association (LYSA)dagger[J]. Ann Oncol. 2019;30(4):621–8.
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