免疫类行业发展趋势（免疫靶点行业梳理专题报告）

（报告出品方/作者：国信证券，陈益凌、朱寒青、彭思宇）

01 缘起：重磅炸弹度普利尤单抗，国产快速跟随

度普利尤单抗全球销售额超40亿美元，核心适应症为特应性皮炎

度普利尤单抗（Dupilumab）是再生元与赛诺菲共同开发的First-in-class抗IL-4Rα（IL4RA）单抗，可以同时抑制细胞因子IL-4和IL-13与各自受体结合；2017年获美国FDA批准上市（商品名：Dupixent），用于治疗成人（≥18岁）的中重度特应性皮炎（AD），随后AD适应症的适用人群拓展至12-17岁、6-11岁（并有望扩展至6岁以下儿童），获批区域扩展至包括欧盟和中国（商品名：达必妥）在内的全球50多个国家；此外慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）和哮喘适应症也相继获得批准。

2020年，度普利尤单抗在上市后第三年全球销售额即突破40亿美元，迅速成为重磅炸弹；特应性皮炎适应症为其贡献了主要的销售来源。尽管受到新冠疫情的影响，Dupilumab在21Q2还是实现了12.43亿欧元的销售（YOY 56.6%），销售增长势头十分迅猛。

特应性皮炎患者人群巨大，儿童/青少年发病率更高

特应性皮炎是常见的慢性疾病，在儿童中的发病率更高。特应性皮炎是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，发病与遗传和环境因素相关，且通常具有2型超敏反应。特应性皮炎的临床表现包括皮肤红斑、水肿、结痂、干燥等症状，患者可能伴有剧烈的瘙痒，严重影响睡眠和生活质量。特应性皮炎是最常见的慢性炎症性瘙痒疾病之一，尤其是对儿童而言。

在世界范围内，特应性皮炎影响多达20%的儿童及青少年以及1%~5%的成人。2019年，全球特应性皮炎的患者达到6.49亿，其中儿童及青少年超过50%。在所有特应性皮炎患者中，约25%~30%的患者有中度至重度病征。2019年中国的特应性皮炎患者达到0.66亿，其中大多数为儿童及青少年，预计患者人数会不断增加。而根据Sanofi的财报，度普利尤单抗覆盖的患者仅有 30万人（含其他适应症的患者），在特应性皮炎中的渗透率提升空间巨大。

度普利尤单抗的适应症扩展空间大，具备百亿美元销售潜力

根据赛诺菲预测，度普利尤单抗具备百亿欧元销售潜力。度普利尤单抗在核心适应症特应性皮炎（AD）上已获批6岁以上的患者，因其安全性和有效性数据优秀，预期可适用的年龄段将继续扩展至6岁以下。除已获批的AD、哮喘、CRSwNP三大适应症之外，赛诺菲还计划拓展到包括结节性痒疹（PN）、嗜酸细胞食管炎（EoE）、慢性自发性荨麻疹（CSU）等适应症，覆盖人群十分广泛。在现有适应症上渗透率的提升、新兴市场的开发、新适应症的拓展等使得度普利尤单抗具备成为下一个百亿美元销售额超级重磅单品的潜力。

国产IL4RA单抗研发位居全球第二梯队，康诺亚、康乃德领跑

对于度普利尤单抗的靶点IL4RA，国产厂商也有广泛布局；进度最快的IL4RA单抗是康诺亚的CM310和康乃德生物的CBP-201，在AD、CRSwNP适应症均处于2期临床阶段。我们预计国产IL4RA单抗将于2022年启动3期临床，最快有望2023-24年获批上市。

02 Th2通路：IL4RA适应症谱最为广阔

2型免疫反应异常可能引起多种过敏性疾病

2型免疫反应主要是身体对于寄生虫、毒液等的一种防御。2型免疫反应依赖于T helper 2(Th2) CD4 T细胞的产生，并诱导激活肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞，并产生IgE抗体；TSLP、IL-4、IL-13、IL-5以及JAK等多种细胞因子参与了2型免疫反应。当Th2通路出现异常，对无害的环境刺激也做出反应而被长时间激活时，即产生2型超敏反应，可能引起多种过敏性疾病。

Th2通路异常引起的过敏性疾病：AD为核心适应症

2型超敏反应对人体的影响十分广泛，根据受影响的组织特异性，主要影响到患者的皮肤（特应性皮炎/AD、慢性自发性荨麻疹/CSU）、呼吸系统（慢性鼻窦炎伴鼻息肉 /CRSwNP、哮喘/Asthma、慢阻肺/COPD）和消化系统（嗜酸细胞性食管炎/EoE）等。过敏性疾病一般病程长，需要长期用药，重度患者缺乏有效的治疗手段；我们估计，全球适用于Th2通路抑制剂的患者合计超过1亿人，需求端存在巨大的unmet need。根据我们的测算，特应性皮炎适应症的人群占比超过60%，是Th2通路抑制剂的核心适应症；另外，在严重且无法控制的哮喘、COPD的患者中，也存在大量的未满足需求。

Th2通路：IL4RA适应症谱最为广阔

Th2通路引起的过敏性疾病人群广泛，AD是核心适应症。Th2通路是人体一种重要的免疫反应通路，2型免疫反应异常可引起多种过敏性疾病，包括皮肤疾病（AD、CSU）、呼吸系统疾病（CRSwNP、Asthma、COPD）和消化系统疾病（EoE）等。我们估计，全球适用于Th2通路抑制剂的患者合计超过1亿人，其中AD适应症的人群占比超过60%，是核心适应症。

IL4RA适应症谱最为广阔，度普利尤单抗成为重磅炸弹。Th2通路中包括IL-4、IL-13、IL-5等细胞因子，以及上下游的TSLP、 IgE、JAK等关键分子，以之为靶点的抑制剂被应用于治疗Th2通路相关的过敏性疾病。IL4RA单抗同时抑制IL-4和IL-13，成为抑制Th2通路的最佳方式；度普利尤单抗适应症包括AD、哮喘、CRSwNP等，覆盖面最广，成为靶向Th2通路的重磅炸弹。

03 特应性皮炎：IL4RA占据核心位置

中重度特应性皮炎患者人群广阔，且治疗手段十分有限

特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病。由于患者常合并过敏性鼻炎、哮喘等其他特应性疾病，故被认为是一种系统性疾病。AD患者往往有剧烈瘙痒，严重影响生活质量。AD的发病与遗传和环境等因素关系密切，患者往往有多种免疫学异常，其中Th2细胞活化为重要特征，还可有皮肤屏障功能减弱或破坏如表皮中聚丝蛋白（filaggrin）减少或缺失。

皮肤的保湿和一些外用的药物对轻度的特应性皮炎有较好的效果，但中重度特应性皮炎的患者的皮损面积一般占身体表面积（BSA）的 10%~15%以上，严重的甚至占50%以上，难以使用外用药物进行治疗。系统性用药包括抗组胺药、免疫抑制剂（环孢素、甲氨蝶呤等）、糖皮质激素、生物制剂（Dupilumab）、JAK抑制剂等。传统的系统用药对疾病的控制不佳或有长期使用的安全性问题， Dupilumab因其优秀的安全性和有效性获得指南推荐。

特应性皮炎的临床指标主要关注疾病影响面积和严重程度

特应性皮炎患者有皮损和剧烈的瘙痒，对治疗手段的评价也主要集中在这两点；临床常用的指标包括SCORAD、EASI两个综合指标，以及研究者的主观评价指标IGA、患者瘙痒的主观指标NRS。临床上的响应率主要关注EASI-50/75/90以及IGA-0/1的比例。

特应性皮炎：IL4RA占据核心位置

度普利尤单抗对中重度AD的有效性优秀。相比于传统csDMARD，度普利尤单抗首次把中重度AD的疗效提升至EASI-75的水平，解决的大量患者的unmet need。度普利尤单抗同时抑制IL-4和IL-13，是抑制Th2通路的最佳分子，也是临床上有效性优秀的生物制剂。JAK抑制剂起效快， Upadacitinib在16周的有效性数据上优效于度普利尤单抗；长期来看，度普利尤单抗的有效性可以得到很好的维持。

度普利尤单抗安全性优于JAK抑制剂。度普利尤单抗特异性靶向Th2通路，临床不良反应主要是轻度的结膜炎以及局部注射反应。JAK抑制剂为较广谱的免疫抑制剂，治疗中会增加带状疱疹、严重感染、恶性肿瘤等的风险。在头对头的试验中，度普利尤单抗的安全性数据优于JAK抑制剂。

AD分层治疗，IL4RA单抗占据核心位置。特应性皮炎患者人数众多，轻度患者可以通过皮质激素等外用制剂得到缓解，中重度AD患者需要通过系统用药缓解症状。度普利尤单抗的有效性、安全性数据优秀，且能长期维持，将会成为中重度AD的核心治疗手段；并且，度普利尤单抗在12岁以下儿童的市场预计将维持独家的格局。口服JAK抑制剂虽然有快速起效的优势，但其安全性隐患在慢病用药中更为突出，预计将会作为度普利尤单抗不响应或不耐受患者的治疗手段。

04 自免领域的快速跟随者：康诺亚

康诺亚：自免领域的快速跟随者

康诺亚（2162.HK）专注于自体免疫和肿瘤领域的创新药的研发。公司的核心资产是IL-4Rα单抗CM310，目前正进行中重度AD 和CRSwNP的2期临床；其他重要资产包括TSLP单抗CM326和Claudin18.2-ADC药物CMG901。公司的在研分子进度靠前，且包括单抗、双抗、ADC等不同药物形态，是具备强大的自主研发能力的Biotech公司。

公司的管理层具备深厚的专业背景和丰富的产业经验

公司的董事会主席兼CEO陈博士曾经是君实生物的创始人，并领导了首个国产PD-1单抗特瑞普利单抗的开发工作；王博士领导了Opdivo的开发工作，而徐博士曾是罗氏的高级科学家。公司的药物发现即开发工作由陈博士和王博士共同领导。陈博士通过 Moonshot和Eagle Hero拥有公司34.24%的股份，是公司的实控人，核心管理层也均有持股。

CM310在中重度特应性皮炎的早期临床数据优秀

在对中重度AD患者的1b/2a 期临床试验中，CM310的高剂量组在第43天时的EASI75比例达到77.8%，而对照组的比例是10.0% （p=0.005）；高剂量组的 IGA 0/1比例为33.3%，而对照组的比例是0% （p=0.087）。

作为对比，根据Dupilumab 在中国的3期临床试验的数据， Dupilumab在43天时的 EASI-75比例为40%（安慰剂组5%），IGA 0/1的比例为 33.3%（安慰剂组为0%）。 CM310在早期临床数据中表现出不逊色于Dupilumab的有效性数据。并且，在临床前的体外试验中，CM310也表现出了比Dupilumab更好的对IL-4和IL-13的抑制能力。

AD中国临床开发格局：以IL4RA单抗和JAK抑制剂为主

中国中重度特应性皮炎的临床开发集中在IL-4Rα单抗和JAK抑制剂，除了已经获批上市的度普利尤单抗，进度较快的是三个JAK 抑制剂，分别是辉瑞的Abrocitinib（NDA）、艾伯维的Upadacitinib（ph3）和恒瑞医药的SHR0302（ph3）；泽璟制药的杰克替尼也处于2期临床阶段。IL-4Rα单抗中进度最快的是康诺亚的CM310和康乃德的CBP-201（ph2），荃信生物、麦济生物和三生国健的IL-4Rα单抗正在进行1期临床。

报告节选：

免疫类行业发展趋势（免疫靶点行业梳理专题报告）(1)