原因究竟是……
编者按
「小儿科，大病例」是医学界儿科频道推出的全新病例学习模式，以严密的医学逻辑思维，对病例进行层层剖析、刨根究底，带你逐渐接近疾病背后的「真凶」。每一层分析到了转折点，通过提出一个问题让读者解答，然后再进入下一层次的推理和思辨。通过这种「问题导向模式」的病例学习，让读者零距离接近临床实例，让读者养成「学院派」临床思维，相信将对临床大有裨益。
温馨提示：全文4300字，阅读需要12分钟
小罗（化名）是一个10岁的男孩，因“活动后气促伴发绀2年”入院。
2年前逐渐出现活动后气促、疲倦，并伴有紫绀，呈进行性加重，紫绀以口唇、四肢末端甲床明显，曾经多次就诊，甚至曾在大型医疗中心针对发绀进行查因，仍不能明确病因。
1.发绀是血液发生了什么变化？
A.发绀的本质是血液中还原型血红蛋白增多，导致皮肤黏膜呈现青紫色；
B.当血循环中还原型血红蛋白＞40g/L即可出现发绀；
C.当血循环中还原型血红蛋白＞50g/L即可出现发绀；
D.当血循环中还原型血红蛋白＞60g/L即可出现发绀；
E.当血循环中存在异常血红蛋白衍生物也可出现发绀。
2.你认为小罗是真性发绀还是假性发绀？
A.真性发绀
B.假性发绀
小罗发病以来，体重有所下降，活动力也大不如前，除此之外，似乎没有其他症状。
比较特殊的是既往史，4年前曾诊断门静脉海绵样变性（CTPV），B超提示肝硬化；2年前因脾功能亢进，曾行手术治疗，切除脾脏、血管分流术和肝组织活检。术后曾出现肝功能异常，不久后恢复。活检和实验室检查排除了自身性肝炎。
没有先天性心脏病病史，外院多次心脏超声等检查未见异常。家族中没有相关病史。
体格检查：身高150cm，体重27.6 kg，对答如流，反应正常，在室内空气中SpO2：82%~88% ，桶状胸，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，呼吸频率20~24bpm， 口唇、四肢末端发绀, 可见明显杵状指, 面部和颈部散发性皮肤毛细血管扩张症, 皮肤颜色大致正常，无黄染，上腹部可见陈旧手术疤痕，心脏无杂音，第一心音稍亢进，HR96bpm，肝脾无肿大，四肢关节无肿痛，四肢末端无水肿。余查体未见异常。
3.根据上述信息，你认为小罗发绀的原因是
A.室内空气下血样饱和度明显下降，考虑真性发绀
B.桶状胸，口唇、四肢末端发绀，考虑肺部疾病引起的发绀
C.第一心音稍亢进，心率偏快，考虑为心脏疾病引起的发绀
D.杵状指，多与心肺疾病相关，所以心肺疾病均有可能是病因
为了明确病因，至某大型医疗机构住院。因患儿曾有门静脉海绵样变性、肝硬化，医院围绕肝脏疾病相关检查。查肝炎相关抗体发现：甲肝病毒抗体-IgG阳性。
血气分析：PH:7.45，PCO226.7mmHg，PO2106mmHg，SO2:97.7%。心肌酶基本正常。血氨：60.8mg/L。血沉、CRP、Ig三项、肿瘤三项、肝纤四项、术前筛查八项、自身免疫性肝病抗体、巨细胞病毒抗体-IgM、大便常规、尿常规未见异常。
4.甲肝病毒IgG阳性就是甲型肝炎吗？
A.甲肝病毒IgG阳性意味着患有甲肝，或曾经得过甲肝
B.甲肝为急性传染性疾病，起病急骤，如果是甲肝应有相应表现
C.抗体阳性并不代表甲肝，需要看抗体水平
D.小罗肝脏病变与甲肝不相关
甲型病毒性肝炎，多为急性起病，表现为食欲不振、乏力、尿色增加、肝脏肿大、黄疸等。
患儿甲型肝炎病毒IgG抗体阳性，但肝硬化前没有相应临床表现或相关病史。临床上，没有接种甲肝疫苗，且甲肝IgG抗体水平是正常水平的4倍以上，则应考虑既往甲肝感染。甲肝多为急性感染，而且较少肝硬化，甲肝引起肝硬化多见于急性爆发性肝炎、肝衰竭，会有相应的临床表现。
门静脉海绵样变性（CTPV）是指门静脉主干和或分支完全或部分阻塞后，其周围形成大量侧枝静脉，是肝脏的代偿性病变，是一种肝外型门脉高压。分为原发性和继发性：
-
原发性CTPV包括门静脉先天发育异常、门静脉血管瘤以及腹腔感染等，多见于儿童。
-
继发性如肝癌胃癌等肿瘤侵犯，腹部炎症如门静脉炎胆囊炎等，血栓形成，C蛋白缺乏等，儿童少见。
在对肝脏疾病进行排除一无所获的情况下，医生决定从发绀角度入手。
发绀最常见的是心脏和肺部疾病所致，故进一步行肺部CT和心脏彩超等影像学检查。
颈部螺旋CT：1.双侧室带、声带肿胀，咽喉腔狭窄；2.双侧扁桃体增大，口咽腔稍变窄；3.腺样体肥大；4.双侧上颌窦炎症。
胸部螺旋CT：双肺平扫未见明显异常；心脏、大血管未见明确异常。肺功能测试：肺功能基本正常。心脏B超：未见明显心脏形态学改变。彩色多普勒检查未见明显异常血流。左室收缩功能正常。
5.小罗发绀，你认为和哪个器官相关性最大
A．心
B．肺
C．肝
D．其他
总结病史：10岁男孩，主诉活动后气促伴发绀2年。2年前逐渐活动后气促、疲倦，并伴有紫绀，呈进行性加重，紫绀以口唇、四肢末端甲床为主，并有明显的杵状指。
发绀、气促和杵状指是患儿的重要临床表现。以发绀为出发点，发绀的本质是血液中还原血红蛋白增多，导致皮肤黏膜呈青紫色。
发绀分为两大类：
一类为血液中还原Hb增加（真性发绀），当患儿血循环中还原型血红蛋白＞50g/L即可出现发绀。
另一类为血液中存在异常血红蛋白衍生物（假性发绀），当患儿血循环中高铁血红蛋白＞30g/L，或硫化血红蛋白大于＞5g/L时发绀。
6.小罗属于哪一种发绀
A.真性发绀
B.假性发绀
高铁血红蛋白和硫化血红蛋白多见于食源性发绀，起病急骤，病情进展迅速，多在短期内发展为重症，所以患儿是此类疾病的可能性小。
气促伴发绀2年，病程长，因此基本确定患儿为血循环中还原血红蛋白升高所致的真性发绀。真性发绀包括中心性发绀、周围性发绀和混合性发绀。从病史描述看，发绀为全身性，皮肤温度正常，有杵状指，动脉血样饱和度降低，因此考虑为中心性发绀。
图一：中心性发绀和周围性发绀的鉴别
中心性真性发绀主要见于心肺疾病、呼吸衰竭、通气换气功能障碍，肺氧合不足，SaO2下降，导致发绀，为全身性，皮温正常，分为肺性发绀和心性混合性发绀。
7.小罗属于哪一种发绀?
A.肺性发绀
B.心性混合性发绀
先天性心脏病分为左向右分流、右向左分流和无分流型，其中右向左分流导致静脉血混入静脉血，从而出现动脉血中还原型血红蛋白比例增加，从而出现发绀。左向右分流型先天性心脏病的终末期右室或右房压力高于左边，出现右向左分流，即艾森曼格综合征，也会出现发绀。
心性混合性发绀见于心脏或血管异常通道导致动静脉分流，低氧的静脉血分流至体循环，当分流量大于心排出量的1/3时，可出现发绀。如法洛四联症等右向左分流型先心或TAPVC等发绀型先心。
患儿外院及我院行心脏彩超检查均未见明显心内结构异常，因此不考虑法洛四联症等心内结构异常的先心病所致的发绀。
相对于心内结构异常所致的先心，心外结构异常先心所致的发绀也很常见，如肺静脉异位引流，患儿曾行心脏彩超及心导管检查未见异常，因此也不太符合心外先心病所致的发绀，必要时可行更接近生理解剖的心脏及大血管CT检查。
那么，患儿为肺性发绀可能性大。
8.患儿为何会出现肺性发绀？
A.颈部CT提示双侧声带肿胀，咽喉狭窄，需考虑上呼吸道梗阻所致的发绀；
B.病程长，感染性疾病和肿瘤性疾病的可能性低，应该考虑风湿免疫病可能；
C.长期肝病病史，应考虑可以同时导致肝脏和肺脏病变的疾病；
D.病程长，活动耐力下降及杵状指等缺氧表现，应考虑间质性肺炎相关疾病；
E.外院CT未有明显异常，应考虑为肺内动静脉分流。
患儿行胸部CT平扫未见异常，肺功能测试基本正常，颈部CT仅提示双侧声带肿胀，咽喉腔狭窄。这些检查提示患儿肺通气应该基本是正常，没有肿瘤压迫所致的阻塞性或限制性通气障碍，肺气肿、支气管哮喘及间质性肺病的可能性也较低。
肺部疾病中排除了肺实质、肺间质疾病，唯一的方向是肺血管疾病（intrapulmonary vascular disease, IPVD）。
IPVD如肺毛细血管瘤样扩张、肺动静脉畸形和遗传性出血性毛细血管扩张症。患儿4年前诊断为门静脉海绵样变性（CTPV），B超提示肝硬化（6岁），2年前半脾切除脾亢（7岁半）手术治疗。活动后运动耐力下降，发绀逐渐出现，血气分析提示P（A-aDO2）67.4mm，因此锁定肺部病变-肺血管病变。
9.锁定肺部病变-肺血管病变，为何肺部CT未发现明显异常呢？
A.慢性病程，肺部血管病变广泛而不显著，所以CT没有明显异常；
B.提示小血管之间出现动静脉分流，而CT无法分辨这种细微改变；
C.长期肺部病变，肺内出现了通气/血流比例失调，从而导致缺氧；
D.肺部为非原发病变，肝脏病变导致代谢异常所致，累及广泛而细小的血管，所以CT无法识别。
长期的严重肝病导致门脉高压、肺内血管扩张、低氧血症/肺泡-动脉氧差增加三联征，即为肝肺综合征（HPS）。据文献报道，慢性
肝病中肝肺综合征的发生率为5%~29%。大量的前毛细血管扩张，肺底静脉交通支开放与形成，胸膜“蜘蛛痣”形成，此外还导致血管扩张因子和收缩因子失衡，从而最终导致肝肺综合征。
患儿查体“面部和颈部散发性皮肤毛细血管扩张症”也验证了这种推断。而这种弥漫性肺血管病变，CT不能完全体现出来。因此，推断发绀的病因是肝肺综合征。
肝肺综合征，在肝脏或门脉疾病的基础上，出现肺内血管扩张、气体交换障碍、动脉血氧合作用异常，导致的低氧血症及一系列病理生理变化的临床病症。
图二：肝肺综合征患儿嘴唇发绀和杵状指
（来源：https://doi.org/10.1155/2017/
7940365）
HPS多见于各种类型的肝硬化，也见于急慢性重症肝炎、α2抗胰蛋白酶缺乏症、Budd-Chiari综合征、血吸虫病等。
HPS低氧血症的特征之一是通气功能异常不明显，这种低氧血症主要和氧弥散障碍有关，而这恰好能解释患儿外院肺功能检查正常的结果。
可行肺一氧化碳弥散功能检查，是HPS早期诊断简单易行的指标。
我院血气分析PCO227.8 mmHg，PO266.5 mmHg，SpO286.2mmHg，P(A-aDO2) 67.4mm。提示明显血氧饱和度降低，肺泡-动脉氧分压差（P(A-aDO2)）明显升高。由于肺泡-动脉氧分压差可在PaO2下降之前即有所升高，是反应早期动脉缺氧的一项敏感指标。
在正常生理条件下吸空气时肺泡-动脉氧分压差为10mmHg左右，高于15mmHg就有临床意义，而患儿高达67.4mmHg。此外，值得一提的是，单纯肺泡-动脉氧分压差升高尚不能确定HPS 的诊断，直立位低氧血症是HPS的特征性表现，即平卧位转位直立位后PaO2下降达5%以上或超过4mmHg。患儿直立血氧饱和度78%~82%，仰卧位血氧饱和度82%~88%，吸氧后血氧饱和度可升至92%~95%。
2004年欧洲呼吸病学会HPS诊断标准：
（1）肝病；
（2）P(A-aDO2)等于或超过15mmHg；
（3）CEE阳性。行肺部高分辨CT及肺功能检查除外潜在的慢性肺疾病。
因此，诊断考虑：1.肝肺综合征；2.肝硬化；3.门静脉海绵样变性；
图三：肝肺综合征肺内分流的病理生理机制
图四：肝肺综合征低氧血症的发生机制
肝肺综合征目前缺乏特效药物，小规模的临床试验提示大蒜添加可改善缺氧症状，唯一的治疗方法是肝移植。
致谢
本案例来自广州市妇女儿童医疗中心2018年8月15日儿内科病例讨论，本文根据笔者发言内容改编。在此，特别感谢呼吸科精彩病例汇报和分析，同时感谢参与病例讨论的所有同事。
文中题目为引导读者思考而设置，答案非唯一，仅供参考。
【参考答案】
1.ACE；2.A；3.ABD；4.BCD；5.B；6.A；7.A；8.CE；9.ABD
参考文献：
1.刘以俊，李涛.2016年国际肝移植学会实践指南：肝肺综合征与门脉性肺动脉高压的诊断与管理.临床肝胆病杂杂志，2016（10）：1838-
1842
2.王成，胡春艳.儿童发绀的诊断和治疗.实用儿科临床杂志，2011（13）：1061-1063
3.Am J Case Rep,2017; 18: 1-6
本文首发：医学界儿科频道
本文作者：广州市妇女儿童医疗中心 儿科蜡笔小新
责任编辑：李小荣
版权申明
本文原创 如需转载请联系授权
- End -
,
