文 | 菠萝

被误解的白血病

要说中国老百姓最熟悉的癌症类型,恐怕要数“白血病”了。而且在很多人心中,都认为白血病是绝症,得了就死定了。

为什么有这个印象呢?主要是因为电视剧看多了,尤其是日剧和韩剧!据统计,中日韩三国有几百部影视作品里的男女主角都死于白血病!长期洗脑让大家坚定地认为,白血病是治不好的。

70-80年代火爆的日本电视剧《血疑》中,女主就得了白血病,俗称“血癌“。那时候白血病确实非常难治,生存率很低。编剧需要主角得一个和辐射相关的重病,而且“血癌“这个名字老百姓特别容易理解,于是就拿来用了。

但30多年过去了,情况早就变了,编剧和老百姓的观念都必须得更新一下。事实上,白血病整体已经是生存率最高的癌症类型之一。

其中一些亚型,比如儿童中的急淋白血病(英文缩写ALL),和成人里的慢粒白血病(也叫慢性髓细胞白血病,英文缩写CML),现在的五年生存率都高达90%以上!白血病早就不是绝症了!

有趣的是,这俩白血病生存率高,原因是截然不同的:儿童急淋白血病主要是靠化疗和干细胞移植的进步;而慢粒白血病则是靠不断推陈出新的一代、二代、三代靶向药物。

慢粒白血病可以分为慢性期、加速期和急变期。一旦进入急变期,病情迅速恶化,治疗就会非常困难。因此,尽量延长疾病在慢性期和加速期的停留时间,对控制疾病进展,提高患者生存期非常重要。

慢粒白血病90%以上都是因为BCR-ABL融合基因突变导致的,出现这个突变,就会让一些血细胞恶化,失控生长。针对这个突变,科学家用了数十年时间,终于开发出了靶向药伊马替尼。它能有效抑制突变基因的活性,是历史上第一个真正意义上针对肿瘤突变基因开发的靶向新药。

著名的电影《我不是药神》里,他们去印度买的药,就是伊马替尼。

看电视剧会得白血病吗(为什么电视里得白血病的都死了)(1)

图片来自于网络

2001年,伊马替尼的横空出世,让慢粒白血病的5年生存率从30%一跃到了90%,彻底改变了这群患者的命运。20年以后的今天,最早服用这个药物的患者中,多数依然还活着,而且很多都在正常工作,结婚生子。

曾经致命的一种白血病,成了慢性病。

二代和三代药出现

科学没有止步于此,因为还有病人需要帮助。

和别的靶向药一样,伊马替尼也会面临耐药的问题。虽然多数慢粒白血病的患者使用伊马替尼后能长期生存,但还是有不少人没有那么幸运,最主要的原因就是耐药导致的疾病进展。

研究发现,很多耐药是因为肿瘤细胞的BCR-ABL基因又发生了新的突变,导致伊马替尼无法再起效,其中常见的类型包括T315I突变、E255K突变等。

怎么办呢?开发新一代靶向药!

在伊马替尼出现之后几年,二代靶向药就开始逐步问世,比如尼洛替尼、达沙替尼、伯舒替尼等。随着二代药物上市,一部分使用伊马替尼耐药的患者又能重新获益,甚至长期生存。

但二代药物也解决不了所有的问题,最让人头痛的就是T315I这个突变。研究发现,携带这个突变的癌细胞对所有的一代和二代药物都耐药。

又怎么办呢?继续开发三代靶向药!主要目标就是攻克难搞的T315I突变。

虽然几年前已经有三代靶向药在海外上市,但中国没有。所以长期以来,携带T315I突变的中国患者一直面临着无药可医的局面。直到去年11月,国产原研的三代靶向药奥雷巴替尼在中国获批上市,才填补了这个空白。

奥雷巴替尼是个“Born in China, made in China”的抗癌新药。它最早的化合物来自国内的研发团队,后来由中国的亚盛医药开发。我看到最近的一个采访,奥雷巴替尼的研发从2008年立项、2013年开始临床前试验、2016年进入临床试验,再到2021年上市,整整经过了13年。抗癌新药研发难度可见一斑。

在最近结束的2021美国血液学会年会上,奥雷巴替尼的最新数据被公布。

抗癌药物最重要的指标之一是看生存期,奥雷巴替尼用于慢性期患者的时候,24个月的无进展生存率达到91.9%,总生存率为95%。在用于更危险的加速期患者时,24个月的无进展生存率为61.8%,总生存率为69.1%。

对慢粒白血病药物,还有几个特殊的指标很重要,比如完全血液学反应率(CHR),完全细胞遗传学反应率(CCyR)等,具体解释比较复杂,但大家只需要知道,这些指标都是描述一个药物杀灭和控制白血病细胞的效果,数字越高,效果越好。

奥雷巴替尼用于慢性期患者的时候,中位持续治疗25.8个月,可评估的患者中完全血液学反应率(CHR)达到100%,主要细胞遗传学反应率(MCyR)为81%;用于加速期患者时,中位持续治疗时间19.7个月,主要血液学反应率(MaHR)为74%。

简单的说,无论是面对慢性期还是加速期的患者,奥雷巴替尼都展现了不错的效果。和国外的同类药品比起来,安全性看起来还有一些优势。随着这个药的获批,中国患者朝着把慢粒白血病变成慢性病的目标,又更进了一步。

看电视剧会得白血病吗(为什么电视里得白血病的都死了)(2)

图片来自于网络

大家肯定会问,现在这么多一代/二代/三代的靶向药,慢粒白血病患者应该怎么选呢?是一代用了换二代,二代用了换三代么?

目前,中国患者的一线用药,可以考虑一代或者二代靶向药,很多患者可以长期获益。但如果一线治疗效果不好,出现警告或耐药,则建议做基因检测,根据检测结果来精准评估应该如何换药。如果确实是T315I突变,那就应该直接考虑三代药物。

除此之外,骨髓移植或者化疗也是可能考虑的方案。

未来展望

癌症治疗在过去几十年发生了翻天覆地的变化。

已经很难想象,40年前,白血病基本是绝症,很少有患者能活过5年。20年前,慢粒白血病患者主要靠干扰素和化疗,治疗效果差,而且副作用强。

到现在,慢粒白血病患者已经有了近10个新型靶向药,从一代,二代到三代。癌细胞不断突变,试图逃脱抗癌药的抑制,而科学家也针对性地开发着新的靶向药,和癌细胞进行“猫和老鼠”的游戏。

随着这些靶向药的出现,只要按时服药,规范随访、定期监测、及时检测,很多慢粒白血病患者的寿命可以和正常人群没有什么区别!

只要大家能满怀信心,认真学习,在精准医疗和规范诊疗的指导下正确用药,不耽误治疗,越来越多的癌症就会成为慢性病。

致敬生命!

*本文旨在科普癌症新药背后的科学,不是药物宣传资料,更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导,请前往正规医院就诊。

参考文献:

1. Chronic myeloid leukaemia. Lancet. 2015 Apr11;385(9976):1447-59.

2. Inhibitors of ABL and the ABL-T315Imutation. Curr Top Med Chem. 2008;8(10):905-21.

3. Novel BCR-ABL1 tyrosine kinase inhibitorsin the treatment of chronic myeloid leukemia. Expert Rev Hematol. 2021 Oct20;1-4.

4. Updated Safety and Efficacy Results ofPhase 1 Study of Olverembatinib (HQP1351), a Novel Third-Generation BCR-ABLTyrosine Kinase Inhibitor (TKI), in Patients with TKI-Resistant Chronic MyeloidLeukemia (CML). ASH abstract #311, 2021

5.Updated Results of Pivotal Phase 2 Trialsof Olverembatinib (HQP1351) in Patients (Pts) with Tyrosine Kinase Inhibitor(TKI)-Resistant BCR-ABL1T315I-Mutated Chronic- and Accelerated-Phase ChronicMyeloid Leukemia (CML-CP and CML-AP). ASH abstract #3598, 2021

6. 中华医学会血液学分会. 慢性髓性白血病中国诊断与治疗指南(2020年版), 中华血液学杂志,2020,41(05): 353-364.

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