低分子肝素（low molecular weight heparin, LMWH）是当前最重要的非口服抗凝药，相比普通肝素、比伐卢定等其他非口服抗凝药，LMWH的优点颇多，例如：皮下注射即可，不需要持续给药，不需要常规监测抗凝效果，出现肝素诱导血小板减少症（HIT）与骨质疏松的风险也较小。这期我们就来看看低分子肝素在急性冠脉综合征（ACS）应用中的7个问题。
作者：费金韬 郑博
单位：北京大学第一医院
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LMWH是怎么来的？
由于普通肝素最早在103年前从狗的肝脏中提取出来，遂被命名为肝素。尽管我们早已不从动物肝脏中提取肝素，但仍然避免不了向动物进行“索取”，当今大规模工业生产的肝素，主要来源是猪肠粘膜。因普通肝素来源于提取而非合成，故很难获得纯净的化合物，因此普通肝素是分子量从3K至30K的多糖混合物，平均约15K。
得益于化工技术的进展，我们逐渐可以通过不同方法将肝素依据分子量进行分离。1976年E.A. Johnson等人突发奇想，将2种不同分子量的肝素（平均分子量9K与22K）皮下注射给健康志愿者，发现分子量对抗X因子活性有巨大影响，从此学界开始了对LMWH的大规模研究。
随着分子量的下降，肝素对Xa因子的拮抗作用越强，对IIa因子的拮抗作用越弱；抗Xa/抗IIa的比值越高，出血风险越低。目前用到的LMWH平均分子量在5K左右，如果将普通肝素的抗Xa：抗IIa作为1：1，那么LMWH的抗Xa：抗IIa为2-4：1，全人工合成的磺达肝葵钠（分子量1.5K）甚至可达1：0。随着分子量下降，肝素在体内的半衰期也越来越长，因此可以减少注射次数；而且，分子量下降后诱发HIT的风险也就更小，肝素系列中分子量最小的磺达肝葵钠甚至可以用于HIT患者的抗凝。
图1 肝素与LMWH和抗凝血酶3（AT3）结合后产生不同作用
几种LMWH区别在哪？
目前临床中能获得的LMWH包括依诺肝素、那屈肝素、达肝素等，尽管都称为LMWH，但还是存在一些区别。
首先，几种LMWH均是从猪肠粘膜获得普通肝素后再解聚得到，但具体的制备手段不同（因涉及很多化工专业知识，在此就不详谈了），最终会导致几种LMWH中的分子构成与平均分子量并不相同，进而产生了不同的抗Xa与抗IIa活性。由于各种LMWH之间存在的较大差异，FDA很早就发出声明，认为LMWH之间不可视为相互替代。
表1 几种LMWH的区别
其次，并不是所有LMWH都有ACS使用的证据。目前为止，仅依诺肝素在ACS中的应用得到广泛研究，得出安全性优于普通肝素的结论，因此目前指南中仅提到依诺肝素，而未提及其他LMWH。
LMWH在ACS中究竟怎么用？
对于非ST段抬高型ACS（NSTE-ACS）患者，无论是2014年ACC/AHA指南、2015年ESC指南，还是2016年中国的指南，均将诊断后立即开始抗凝治疗列为I类推荐。在抗凝药物的选择上，NSTE-ACS中磺达肝葵钠最优，LMWH次之，再次为普通肝素，可以在不增加栓塞风险同时尽可能降低出血风险，另外给药也更加方便。依诺肝素的推荐剂量为1mg/kg皮下注射×每天2次，磺达肝葵钠则无论体重给予2.5mg皮下注射×每天1次。
如果NSTE-ACS患者短期内准备行冠脉造影，则普通肝素更为适合，不过可能会增加出血风险。如果造影前使用了LMWH，虽然很多学者认为等末次LMWH＞8小时后可以换用普通肝素，但实际上ESC与中国的指南均不推荐这种做法，目前指南推荐方法为：如果LMWH末次使用时间＜8h，不需要在造影时额外追加；如果＞8小时，则需要额外追加LMWH 0.3mg/kg。如果患者在造影前使用磺达肝葵钠，则需要术中常规给予普通肝素或比伐卢定，以弥补磺达肝葵钠的导管血栓风险。在冠脉操作结束后一般无需继续抗凝，除非患者存在房颤、机械瓣或左室血栓等其他抗凝指征。
对于行初始PCI的STEMI患者，磺达肝葵钠首先被排除，因为相比普通肝素，磺达肝葵钠会明显增加导管血栓与冠脉并发症风险。LMWH与普通肝素仅在小型研究中进行过直接对比，结果表明LMWH可以降低缺血复合终点，出血风险没有差异。由于肝素的应用经验更为丰富，因此STEMI患者初始PCI时肝素应用比LMWH更多。当冠脉操作结束后，除非存在其他抗凝适应证，否则无需继续抗凝。
对于接受溶栓治疗的STEMI患者，2017年ESC指南推荐抗凝至血运重建或持续最多8天。对于这类患者，LMWH可能较普通肝素更为合理。将多项比较溶栓后LMWH与普通肝素的研究汇总后发现，LMWH可以降低缺血与出血事件的总体风险，主要归因于减少了再发心梗，另外LMWH长时间使用也更为方便。在接受链激酶溶栓的患者中，基于1项纳入超过12000名STEMI患者的大型RCT，2017年ESC指南认为磺达肝葵钠也可以考虑。
可以交叉使用普通肝素与LMWH吗？
相信诸位都听说过不能交叉使用普通肝素与LMWH，其实这一禁忌来源于2004年JAMA上发表的SYNERGY研究。这项研究纳入超过10000名高危NSTE-ACS患者，主要为了比较高危NSTE-ACS患者行早期侵入策略时依诺肝素与普通肝素孰优孰劣。
在得出依诺肝素不劣于普通肝素的结论后，这一研究意外发现随机分组后跨组的近800名患者出血风险明显升高，无论是普通肝素→依诺肝素，还是依诺肝素→普通肝素，输血率均是不跨组患者的2倍左右，同时死亡与心梗风险也更高，但原因目前尚不清楚。
图2 交叉使用依诺肝素与普通肝素明显增加出血风险
本着疑罪从有的原则，目前ESC与中国的指南中均明确不推荐交叉使用普通肝素与LMWH，如果NSTE-ACS患者本次发病后使用过LMWH，最好在造影过程中也使用LWMH抗凝。同理，不同LMWH均来源于普通肝素，但相互之间分子差异较大，最好也避免交叉使用。
如何监测LMWH抗凝效果？
一般情况下，LMWH的抗凝效果比较确定，不需要常规监测，但在肝肾功能异常、急诊手术等特殊情况下，可能需根据监测结果调整LMWH治疗。
由于LMWH很少影响aPTT、PT或ACT，如果想监测LMWH的抗凝效果，抗Xa活性是最合理的选择。
LMWH皮下注射约3-5h抗凝作用达峰，因此注射4h后检测峰效应比较合理。
不同方法检测的抗Xa活性存在差异，总体来说LMWH的抗凝治疗窗在0.5-1U/mL，可以根据不同情况进行上下调整。
肝肾功能异常，怎么用LMWH？
普通肝素绝大部分经肝清除，而LMWH大量经过肾清除，因此药物代谢受肾功能的影响非常大。以最常用的依诺肝素为例，当肌酐清除率＜30mL/min时清除效率会降低30%，因此有必要根据肾功能调整LMWH的剂量。LMWH不会被血液透析的半透膜滤过，不需要考虑透析对LMWH清除的影响。
2015年和2017年ESC指南均认为，CKD 4期（eGFR 15-29 mL/min/1.73mm2）时，依诺肝素可减量至每天1次皮下注射，剂量仍为1mg/kg；而对于CKD 5期（eGFR＜15 mL/min/1.73mm2）的患者，不推荐使用依诺肝素。其他肝素也可以参照依诺肝素的使用方法，根据抗Xa水平经验性调整治疗可能更为安全。
对于肝功能异常，目前尚无调整方案，也可以根据抗Xa水平来经验性调整治疗。
如何逆转LMWH的抗凝作用？
虽然鱼精蛋白对于LMWH也存在逆转作用，但与逆转普通肝素相比效果差一些，至于磺达肝葵钠更是完全无法被鱼精蛋白逆转，这与鱼精蛋白主要中和较大分子量的肝素有关。
LMWH中也存在一些较大的分子，这些大分子与出血关系更为密切。目前认为鱼精蛋白1mg：LMWH 1mg较为合理，如果出血持续可以再给予鱼精蛋白0.5mg：LMWH 1mg。因为存在过敏、低血压及心动过缓风险，鱼精蛋白使用速度不应该超过20mg/min。
近年来出现的Andexanet alfa被证明可以迅速逆转所有Xa拮抗剂，包括LMWH、磺达肝葵钠与口服的利伐沙班、阿哌沙班，1年前刚获得FDA审批，可惜目前在中国尚无法获得。除此外，有研究发现另外一种逆转剂Aripazine也可以迅速、完全地逆转LMWH的抗凝效果，不过临床效果还有待进一步证实。
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