译：Bavaria 校：Rock来源： CardiothoracicSurgery
近期来自 Ann Thorac Surg杂志上的一篇关于《Clinicopathologic Features of Submucosal Esophageal Squamous Cell Carcinoma》的文章引起了我们的广泛关注。
概述
粘膜下食管鳞癌的预后存在很大差异，对于预后良好的患者，或许可以接受非手术治疗方案；对于预后不佳的早期食管癌患者，或许需要接受侵入性治疗。通过研究淋巴结转移及复发情况，研究者试图寻找粘膜下食管鳞癌的预后因子。
本研究纳入了137例接受系统的大范围淋巴结清扫的粘膜下层食管鳞癌患者。根据肿瘤侵犯粘膜的深度，粘膜下肿瘤分为SM1，SM2，SM3。通过单变量及多变量分析来确定预后因子。
SM1，SM2，SM3的淋巴结转移率分别为18.8%，30.5%和50.0% ；总体5年复发率为21.9%，SM1，SM2，SM3的5年复发率分别为9.4%，18.6%，34.8% 。SM1均为原位复发，而SM2及SM3存在远处转移。SM1，SM2，SM3的5年生存率分别为83%，77% ，59%。根据U检验，确定淋巴结转移、粘膜侵犯深度及肿瘤位置是影响患者预后的因素。根据Cox风险比例回归模型，确定粘膜侵犯深度（HR2.51,95%可信区间1.37~4.16）及肿瘤位置（HR2.43,95%可信区间1.18~4.63）是术前的预后因子。
肿瘤位置（胸廓上段食管肿瘤）和肿瘤侵犯深度（SM3）是粘膜下层食管鳞癌预后的危险因素，但是淋巴结转移并不是预后不良的预测因子。
研究背景
由于近年来胃镜检查技术的发展，确诊为局限于食管粘膜下层的浅表食管肿瘤数量不断增加。许多研究证实粘膜下层食管鳞癌往往伴有淋巴结转移转移，并且手术切除是粘膜下层食管鳞癌的有效治疗方式。虽然接受手术切除的浅表食管癌患者可以获得良好的预后，但手术却降低了生活质量。
因此，诸如腹腔镜下经食管裂孔食管切除的微创手术被广泛应用。经食管裂孔食管癌切除与扩大淋巴结清扫的胸腔镜食管癌切除预后相同，但个别T1bN1期的患者，其无病生存预后不佳。由于淋巴结跳跃性转移的概率高，有研究提出局部淋巴结清扫是不可取的。因此，为了进行如经膈肌食管切除的低损伤手术，需要对淋巴结的转移概率及方式进一步研究。
食管癌治疗的非手术方式包括内镜治疗、放化疗。内镜治疗对于局限于粘膜固有层的食管癌是有效的，但是对于易发生淋巴结转移的粘膜下层食管癌，内镜治疗是不合适的。同步放化疗对浅表食管癌的疗效已经得到证实，对于T1N0M0食管癌，同步放化疗联合内镜治疗是一种选择，但是，放射区域尚未明确。因此，需要进一步研究粘膜下层食管鳞癌的淋巴结转移及肿瘤复发的模式。
相反的，部分浅表食管癌有预后不佳的因素，例如进展期食管癌。淋巴管侵犯、淋巴结转移、病理分期、SM3侵犯是进展期食管癌的独立预后因子，但是这些危险因子尚未被证实。有研究报道对于IIB 期、T1N1 期食管鳞癌，术前或术后化疗是有效的。如果预后不佳的食管癌群体能够被监测，那么可以选择进行新辅助或辅助治疗。
鉴于此，研究者收集单中心的，接受食管切除的粘膜下层食管鳞癌患者，分析其手术结果、淋巴结转移和复发的模式。根据浅表食管癌患者的肿瘤位置及侵犯深度，研究者分析研究最佳的淋巴结切除范围及放疗区域。同时，研究者试图发现浅表食管癌的不良预后因子，以此帮助患者通过辅助治疗获益。
患者及方法
日本广岛大学附属医院评审委员会通过了本项回顾性研究。本研究收集了1990年1月至2011年12月期间，在广岛大学附属医院接受食管切除的肿瘤仅侵犯粘膜下层的早期食管磷癌的137例患者。
研究的纳入标准如下：1、术后病理报告确定为粘膜下层浸润的粘膜下层食管鳞癌； 2、患者接受了根治性淋巴结清扫的胸腔镜食管切除；3、未接受新辅助化疗或放化疗。术前所有患者均接受了上消化道钡剂造影、胃镜、颈胸腹部ct。对术后病理确诊淋巴结转移的患者，进行2种方案的术后化疗，分别为多西他赛(50 mg/m2, day 1) 5氟尿嘧啶(700 mg/m2 days 1 through 5), 顺铂 (80 mg/m2, day 1) 5氟尿嘧啶(800 mg/m2 days 1 through 5)。自2005年后，有7例患者接受了前一种化疗，另外7例患者接受了后一种化疗。化疗标准遵循美国东部肿瘤合作组织的标准。
手术及病理检测
位于胸部中上段的早期食管癌患者接受胸腔镜下食管切除同时进行2野或3野淋巴结清扫（即McKeown 食管切除术，其中有2例患者接受了Ivor-Lewis食管切除）。位于胸部下段的早期食管癌患者接受经膈肌食管切除同时行2区域淋巴结清扫。经后纵隔或胸骨后路径，采用胃管进行食管重建。
所有病例标本均有高年资病理科医生检测，依据第七版UICC的TNM肿瘤分期进行病理分型。肿瘤侵犯食管粘膜下的深度被分为3级，SM1 （浅表浸润），SM2 （浸润到达粘膜下层2/3），SM3 （深层浸润）。其中3例患者为多中心肿瘤病灶，将浸润程度最深或直径最大的肿瘤视为主要病灶。所有切除的淋巴结根据其位置进行识别和分离。根据日本食管癌分型标准，淋巴结可分为5群，分别为颈部淋巴结群，上胸段淋巴结群，中胸段淋巴结群，下胸段淋巴结群，腹部淋巴结群。上胸段淋巴结群包括喉返神经旁淋巴结和食管旁淋巴结，中胸段淋巴结群包括气管旁淋巴结和中胸段食管淋巴结，下胸段淋巴结群包括下胸段食管淋巴结。
随访和数据分析
术后患者接受随访，第一年每3个月接受一次CT复查，第二年每4个月接受一次CT复查，第三年每6个月接受一次CT复查，此后每1年接受一次CT复查；平均随访时间为71个月，且患者每年接受胃镜检查。在细胞学、病理学、影像学（包括CT、MRI、PET、ECT、B超）上任何有肿瘤可疑的病灶或肿瘤临床表现均被认为是肿瘤复发。局部淋巴结复发定义为手术切除区域的非原位复发。研究者在2016年4月进行所有数据的综合分析。
总体生存率使用Kaplan-Meier 方法计算得到，时间跨度为术后至随访结束或随访期间死亡，其中有4例患者死于术后并发症；使用log rank单变量检验对统计学差异进行检验。本研究通过Kaplan-Meier 方法计算得到生存率，并用log rank检验进行统计学检验；通过Cox比例风险回归模型确定独立预测因子。本研究的统计学软件采用SPSS 10.5版(Chicago, IL)；检验水准为5%。
结果
表格1： 患者临床特征
患者均诊断为食管鳞癌，平均年龄为64岁（47岁~81岁），其中男性119例，女性18例。所有患者均接受宏观及微观下的R0切除，其中41例接受3区域淋巴结清扫，90例接受2区域清扫。4例因M1淋巴结转移，分期为pM1。平均淋巴结清扫个数为35（范围15~78）。表格2显示随着肿瘤浸润深度的增加，淋巴结转移的概率逐渐增加。46例SM3浸润的患者中，有23例发生淋巴结转移，转移的概率为50%。
表格2显示随着肿瘤浸润深度的增加，淋巴结转移的概率逐渐增加
表格3显示淋巴结转移的位置分布与食管癌的位置相关
上段食管癌，易发生颈部淋巴结和上胸部淋巴结转移；中段食管癌，易发生广泛淋巴结转移，可累计颈部、胸部、腹部淋巴结；下段食管癌，未发现颈部及上胸部淋巴结转移。
平均随访时间为71个月；其中，30（21.9%）例患者食管切除术后复发。表格4显示了不同浸润深度的复发模式。SM1期患者中只有3（9.4%）例发生局部淋巴结转移（该淋巴结在手术区域内）；SM2期患者中11（18.6%）例发生淋巴结转移，其中8例为局部淋巴结转移。远处转移往往发生在肿瘤浸润深度超过SM1的食管癌患者，其中主要是SM3期食管癌患者。
本研究中未发现原位复发。除外死于食管癌的患者，26例患者患有其他早期肿瘤，其中头颈部肿瘤8例，肺肿瘤7例，胃肿瘤3例，其他部位肿瘤10例。
SM1期术后5年和10 年cause-specific生存率分别为96.2%、96.2%，SM2期术后5年和10 年cause-specific生存率分别为92.2%、89.9%，SM3期术后5年和10 年cause-specific生存率分别为68.6%、68.6%（图1A）。SM1期术后5年和10 年总体生存率分别为83.3%、73.7%，SM2期术后5年和10 年生存率分别为83.5、73.7%，SM3期术后5年和10 年生存率分别为58.1%、54.9%（图1B）。SM1 与SM2的总体生存率无统计学差异（p=0.565），因此，可比较SM1/SM2与SM3的预后。
在单变量分析中，肿瘤大小（p =0.3076），肿瘤分化（p=0.9286），淋巴血管侵犯（p=0。7156）对生存率无影响。除了肿瘤浸润深度（p=0.0030）外，肿瘤的位置（p=0.0.0467）及淋巴结转移情况（p=0.0038）对总体生存率有重要影响。Cox比例风险回归模型进行多因素分析后，提示总体生存率与肿瘤浸润深度及位置关系密切，但与淋巴结转移情况无明显关联。
讨论
本研究的主要发现是肿瘤浸润深度超过SM1预示着复发及远处转移的概率高。SM1与SM2的预后情况相似，但SM3预后较浅表粘膜下层浸润差，而与局部晚期肿瘤的预后相似。
其中，仅3（9.4%）例SM1患者复发，11（18.6%）例SM2患者复发，但是两者的5年生存率相同，这可能是由于其他原因导致的死亡和SM2相对较好的预后所引起的。8例SM2患者发生局部淋巴结复发，其中3例接受了辅助放化疗或再次收获，切目前仍然存活，这种现象可能预示着SM2相对较好的预后。而食管癌的解剖学及肿瘤特征可以解释SM3的不良预后。
D2-40免疫组化染色显示食管粘膜层及粘膜下层的淋巴管分布不均匀。在粘膜下层，淋巴管主要集中分布于粘膜下层深部，并与更多中央淋巴管相连。因此，粘膜下层浸润深度的增加提高了局部及远处淋巴结转移的可能性，也解释了深层浸润的预后不佳。肿瘤新血管形成及肿瘤蛋白水解涉及许多肿瘤学特征，例如金属蛋白酶的表达，蛋白酶（如胰蛋白酶）。这些酶在深度浸润的肿瘤上呈高水平表达，这样的高表达可能与SM3食管鳞癌的恶性程度增加相关。
粘膜下层食管癌术中淋巴结清扫范围目前仍有争议。一些研究曾报道对所有早期的食管癌患者进行三区域淋巴结清扫，并不考虑肿瘤的位置及病理类型，因为淋巴结转移高发于颈部及上纵膈。不过，进行喉返神经及颈部淋巴结切除会影响吞咽功能，降低术后生活质量。
通过分析肿瘤位置与淋巴结转移范围，目前最新的研究显示，下段食管癌患者发生颈部和上胸部淋巴结转移的可能性及极低。对于肿瘤浸润深度小于粘膜下层1/3的患者，无需进行颈部淋巴结清扫。
本研究的第二个新发现是，上段浅表食管癌的生存率低于中下段浅表食管癌。目前未有文献报道有关肿瘤位置对预后的影响，而且也没有研究评价肿瘤位置对预后的影响。26例上段食管癌患者中有7例（27%）发生了颈胸部淋巴结转移，而111例中下段食管癌患者中只有8例（7%）发生了经胸部淋巴结转移。对于上段食管癌进行完全的胸部淋巴结清扫有技术上的困难，这可能是上段食管癌预后差的原因。
一般而言，发生淋巴结转移的粘膜下食管癌往往预后不佳。虽然单变量和多因素分析显示淋巴结转移是预后的预后因子，但是在目前研究显示，对于粘膜下食管鳞癌，淋巴结转移并没有预后预测价值。 目前一项研究报道，淋巴结转移阳性和阴性在生存率上无统计学差异。该研究者认为食管切除术中的淋巴结清扫范围与大部分早期研究不同（例如经膈肌食管切除的局限性淋巴结清扫）。
本研究结果显示淋巴结转移阳性的SM1/2组5年总体生存率为83.6%，淋巴结转移阴性的SM1/2组5年总体生存率为82.7%，两组的预后在统计学上无明显差异。但是，淋巴结转移阳性和阴性的SM3组5年总体生存率分别为为41.7%、73.7%（P=0.0311），提示淋巴结转移阳性的SM3预后更差。正如研究者提出的，SM1/2与SM3食管癌在解剖学和肿瘤学特征上存在差异；该差异正好解释了为什么许多SM1/2食管癌即使发生了淋巴结转移，肿瘤仍为局部疾病；而当肿瘤浸润深度达到SM3，淋巴结转移阳性导致食管癌发展为全身性疾病。
因此，研究者提出淋巴结转移阳性的SM3预后差。基于上述考虑，研究者认为淋巴结转移是SM3的预后因子，但并不是所有粘膜下层食管的预后因子。同时，从2015开始，发生淋巴结转移的患者接受术后辅助化疗和长期随访，可以减少淋巴结转移对生存率的影响。
即使有高质量的人群筛选，单中心仍是本研究的不足。作为一项手术系列研究，本研究并未提及研究的可操作性。
总之，上段和SM3食管鳞癌的预后不佳。最近一项随机研究显示应用顺铂和5氟尿嘧啶的新辅助化疗，可以提高II 、III期、T1b食管癌的术后总体生存率。虽然界定肿瘤浸润粘膜下层的深度是困难的，但是对于有可疑深层浸润或上段粘膜下层食管鳞癌的患者进行新辅助化疗可以改善预后。但新辅助化疗的疗效需要通过进一步前瞻性临床研究进行评估。
责任编辑：肿瘤资讯-Ruby
,
