抑郁症是世界范围内导致残疾的主要原因。2005年至2015年期间，抑郁症患者人数增加了约18%，抑郁症影响了3.22亿人，约占世界人口的4%。药物疗法和心理疗法是抑郁症治疗的两大主流。特别是，第二代抗抑郁药，包括选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)，是重度抑郁症药物管理的一线选择。
然而，第二代药物的剂量依赖性和最佳目标剂量仍存在不确定性。当前实践指南提供了相互矛盾的建议：英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）指南指出，在SSRI的治疗范围内尚未建立剂量依赖性；而美国精神病学会（APA）指南建议滴定直至最大耐受剂量：“应在耐受之前逐渐增加剂量，直到达到治疗剂量为止…应在副作用允许的情况下使抗抑郁药物的剂量最大化”。
对检查抗抑郁药剂量依赖性的文献进行系统和全面的审查应阐明该问题并提供指导意见。不幸的是，可用的文献很少，其结论也不一致。此外，他们主要关注的是剂量-疗效关系，很少关注疗效、耐受性和治疗的整体可接受性之间的平衡。
因此，本研究对成人重度抑郁症患者常用抗抑郁药的固定剂量研究进行了剂量-反应荟萃分析，不仅检查其疗效，还检查其耐受性和可接受性，为未来的指南推荐提供总结性证据。
方法
纳入了双盲、随机对照试验(RCT)，这些试验针对重度抑郁症患者（年龄在18岁以上）急性期治疗，将单一疗法的抗抑郁药之间或与安慰剂进行比较。排除了针对抑郁症和严重共病躯体疾病的患者。
研究专注于英国最常用的新一代抗抑郁药，即五个SSRI类药物(西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀和舍曲林)，文拉法辛和米氮平。
该数据基于2016年的网络meta分析，该分析检索的数据库有Cochrane Central Register of Controlled Trials, CINAHL, Embase, LILACS, MEDLINE, MEDLINE In-Process, PsycINFO, AMED, the UK National Research Register, and PSYNDEX。
结果
纳入77项研究，包括201个治疗组：安慰剂(75组)、西酞普兰(17组)、艾司西酞普兰(16组)、氟西汀(27组)、米氮平(11组)、帕罗西汀(28组)、舍曲林(11组)、文拉法辛(16组)。研究的时间跨度从1986年到2013年。
77项研究包括19364名参与者(6881人被分配到安慰剂，12483人被分配到活性药物)。平均年龄为42.5岁(SD为11.0)，报告性别的11749名参与者中有7156名(60.9%)为女性。试验的中位时间为8周(IQR 6-8)。
40项(52%)在北美完成，13x(项17%)在欧洲完成，10项(13%)在跨大陆完成。18项(23%)在二级或三级保健中进行，4项(5%)在初级保健中进行，6项(78%)在初级和二级保健中进行，48项(62%)研究没有明确说明其研究设置。21项研究的总体偏倚风险被评为低(27%)，55项研究为中度(71%)，一项研究为高(1%)。
图2显示了所有SSRI类药物在剂量等效转换后治疗反应、因不良反应导致的退出以及因任何原因退出的剂量-结果关系。疗效的RR从安慰剂的1.0逐渐升高，20mg和40mg分别为1.24 (95% CI为1.18-1.30)和1.27 (95% CI为1.19-1.36)，在较高剂量(41-80mg)后呈平缓下降趋势。超过50mg的剂量只检查了少数剂量，因此在较高剂量范围内，估计值不太精确。
图2 SSRI的剂量-结果关系
剂量与不良反应导致的退出率之间呈指数-线性关系，从安慰剂的1.0增加到40mg时的1.94 (95% CI 1.63-2.31)，并在最大剂量(80mg)时增加到3.73(2.42-5.76)。无论何种原因，剂量和退出之间的联系反映了由于缺乏疗效和低耐受性而退出，表明最佳接受范围在20mg至40mg之间。
表2 不同剂量的SSRIs，文拉法辛和米氮平的疗效、耐受性和可接受性的相对风险(RRs)和风险差异(RDs)
每个SSRI的剂量和三个结果之间的剂量-结果曲线，与其95%的CIs基本重叠，这表明SSRI类药物在剂量-结果关系上几乎没有异质性。
文拉法辛和米氮平的剂量-结果关系分别见图3和图4。在75-150mg时，文拉法辛的疗效急剧增加，而在较高剂量(即151-375mg)的情况下则适度增加；而米氮平在增加到30mg时疗效增加，然后下降。随着这两种药物剂量的增加，由于不良反应而导致的退出量急剧增加，导致剂量可接受曲线在较低处呈凸形，在这两种情况下，与20-40mg氟西汀当量近似。
图3 文拉法辛的剂量-结果关系
图4 米氮平的剂量-结果关系
剂量-缓解关系与剂量-反应关系在SSRI类药物、文拉法辛和米氮平中表现出相同的趋势。
讨论
该研究对最常用的抗抑郁药进行了全面的剂量反应荟萃分析。对于SSRI，在氟西汀当量20mg-40mg剂量范围内，反应的可能性增加，在最高剂量（最高80mg）范围内，更高剂量的反应率没有进一步增加甚至轻微下降。不良反应导致的退出率随着剂量的增加呈陡峭的线性到指数增长。因此，所有原因（包括缺乏疗效和不良反应）导致的退出率在20mg-40mg之间最低。文拉法辛与米氮平的量效关系略有差异；然而，所有药物在其许可剂量范围的较低端均显示出最佳可接受性。
这些结果与精神药理学研究相一致。Meyer及其同事使用PET扫描显示，在西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林和文拉法辛最低治疗剂量下，约80%的5-羟色胺转运蛋白占位，剂量的进一步增加仅导致转运蛋白占位率的小幅增加。
我们的数据还表明，转运蛋白占用率增加到80%以上并不会导致更大的治疗效果。类似地，常规抗精神病药需要约70％的多巴胺D2受体占有率才能达到治疗效果。更大的D2占用率不会增加疗效，反而会增加副作用的发生率。
文拉法辛是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，仅在较高剂量（例如每天225 mg和375mg）下，功能性去甲肾上腺素再摄取阻滞才可能出现。这种双重作用可能是观察到的高剂量文拉法辛药效增加的原因。
米氮平具有更复杂的精神药理特性，其抗抑郁作用的确切机制尚不清楚。米氮平被认为通过拮抗中枢a2-肾上腺素能自受体和异受体，增加去甲肾上腺素和5-羟色胺的释放。它还对某些5-羟色胺(5-HT)受体亚型(5-HT2A、5-HT2C和5-HT3)表现出拮抗作用，同时整体增加突触后5-HT1A受体的激活。
总之，研究分析显示，在20-40mg氟西汀当量下，疗效的剂量依赖性是最高的，超过此剂量后，SSRIs或米氮平的疗效没有进一步增加，但文拉法辛的疗效可能略有增加。在检查的剂量范围内，由于不良反应而退出的患者剂量依赖性明显，治疗的整体可接受性似乎在剂量范围的低端是最佳的。
因此，得出结论，对于大多数接受SSRI、文拉法辛或米氮平作为重度抑郁症急性期治疗的患者，较低的许可剂量范围可能会达到疗效、耐受性和可接受性之间的最佳平衡。临床指南需要纳入这些发现。
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