撰文丨多多（中科院神经科学研究所 研究生）本文为转载。
俗话说：春困，秋乏，冬眠，夏打盹。但要问哪个季节起床最困难，冬天必须是当仁不让。国内有人为了请假写出“长沙冬天太冷，早上赖床起不来”的假条，国外需要冬令时制度以造福不少起床困难户……看起来冬天不想起似乎是世界人民的共识。
关于其背后的原因，每个人心中都有自己的想法：
“温度太低导致我们需要更长的时间启动，就像冬天开车一样”
“冬天天亮得晚，我们的身体也要晚一点开始工作”
……
那事实究竟是怎样的呢？希望这篇文章能告诉你答案。
01 什么是昼夜节律？——生物现象
为了回答这个问题，我们首先介绍一个听起来高大上的词儿“昼夜节律”。简单来说昼夜节律就是我们生命活动以大约24小时为周期的变动：在24小时内，各种生命活动有序进行，下一个24小时又是一次重复。其实我们对此并不陌生：假如你昨天忘了上闹钟，不出意外地，你还是会在今天上午差不多的时刻醒来，不会睡到下午甚至明天的早上。“日出而作，日落而息” “昼伏夜出”……这些其实都是昼夜节律的例子。
细心的你可能注意到了“昼夜”这个词，它似乎在暗示着我们：这种节律和光照有关。事实上也确实如此。不过这里我们先开这么一个脑洞：假如没有光照，我们的昼夜节律会发生什么样的变化？
图1 日出而作，日落而息
人类历史上有记载的首个研究此问题的科学家是法国地质学家Michel Siffre。他从1962年7月开始独自在Scarasson的洞穴中生活了63天，并且每天记录自己的各项生理指标。洞穴中没有任何能提示他外界时间的线索，但他的昼夜节律依然保持规律[1]。这说明人类的昼夜节律并不一定需要外界光照维持。
图2 Michel Siffre在洞穴中看书
为了更精确地测量昼夜节律周期，Harvard University的学者在1999年测量了更大范围内的人群，结果显示人类的内在昼夜节律周期是 24.18 小时，并且在年轻和年老的人群之间不存在显著性差异[2]。这些结果都说明了，外界的时钟并不是保证个体节律的必要条件。
图3 内在昼夜节律分布直方图：横轴表示昼夜节律长短，纵轴表示被试者人数
02 为什么可以保持昼夜节律？——内在机制
这些研究的结果指向了一个很有意思的问题：既然不需要外界时钟我们就可以保持昼夜节律，那我们体内一定有一个内在的“时钟”，那这个时钟是怎么工作的呢？
让我们来开另外一个脑洞：假如你是上帝，你会怎么设计这个“内在的时钟”？
先来考虑一下这个“时钟”有什么特点吧：
1. 它的时间精度要求并不高。我们不需要在每天的同一时刻醒来，偏差可能是数分钟甚至超过一小时，所以这个时钟不需要一秒一秒地计数；
2. 这个“时钟”并不一定要求时针分针秒针的存在。想象一个只有秒针的钟，上面的刻度从0到86400（24小时×60分钟×60秒），它同样可以准确地指示时间，只是没有按我们习惯的方式呈现。
不知道各位有什么高见，但是我知道真正的上帝一定是个数学家，他设计了一个负反馈环路，只用了两行方程就解决了这个问题。
“你在说什么玩意？负反馈什么？什么环路？什么方程”
别着急，我们先用一个捕食者和猎物之间动态平衡的例子来解释什么是负反馈环路：
1. 猎物数量（# of prey）上升，捕食者有更多的食物来源，会使得捕食者数量（# of predators）上升；
2. 捕食者数量上升，需要捕食更多的猎物，会使得猎物数量下降；
3. 猎物数量下降，捕食者食物短缺，捕食者数量下降；
4. 捕食者数量下降，猎物生存压力变小，猎物数量上升。
图4 捕食者和猎物的负反馈平衡
在上图中，“ ”表示猎物数量与捕食者数量变化呈正相关，“-”表示捕食者数量与猎物数量变化呈负相关。这样一个负反馈系统有两个重要特点：
1. 环路：猎物数量的变化通过影响捕食者数量最终又影响到猎物数量本身，捕食者数量亦然。
2. 负反馈：猎物（或捕食者）数量变化会通过环路导致其向相反方向变化。猎物多了，系统就会让他下降，下降得多了又会让它上升，捕食者亦然。
为什么我们说这是个动态平衡呢？从上面的描述中我们会发现，猎物和捕食者的数量变化以相似的规律进行：先下降再上升，再下降再上升……如此循环。结果是二者的数量都在某一特定平衡数值上下浮动，但这种“平衡”并不是一成不变的，而是一直随时间动态变化的。
“行吧，负反馈环路讲完了，那你说的两行方程是什么意思？”
其实在数学上，这样一个负反馈系统可以用一个常微分方程组刻画：
为了证明我不是在瞎说，下面给大家看看我数值模拟得到的结果。注意到两条线在很有规律地起伏了吗？这种现象我们称之为振荡（oscillation）。
图5 捕食平衡数值模拟：蓝色表示猎物，红色表示捕食者。数值为模拟数据，不代表真实情况。利用负反馈系统确定时间：仅展示第一个周期的结果。
事实上，这种负反馈环路系统的振荡有非常准确的周期性，完全可以胜任昼夜节律计时器的工作。
来看图5：在我们已经知道猎物数量在8-12千只之间有周期性变化的前提下，为了确定现在处于周期的哪个时间（即横轴），我们可以去测量现在有多少猎物（即纵轴）。假设测到的猎物的数值是11k，我们便可以回到图中去找猎物数目（纵轴）等于11k的点，就可以读出对应这个周期中哪个时间了。
“可图上明明有两个点，咋回事啊？”事实上，我们测有多少猎物的时候测的不只是一个时间点的数值，还包括周围一段时间的数值。这样我们就不光知道有多少猎物，还能知道猎物数量的变化趋势（即变多还是变少）。回到图上再看，两个点是不是正好有一个是变多（A），有一个是变少（B），这不就对应上了吗？
如果人体内存在类似猎物和捕食者的动态平衡——一个负反馈环路“时钟”，我们就可以知晓当下的时间。这个“钟”它没有时针分针秒针，只是用某一个量（比如上面的猎物数量）的周期性变化指示时间。同时，它也不会非常精确。假如今天有个捕食者高兴了多抓了两只猎物回家，这个钟指示的时间就会有一些偏移，但是对一个有几千只猎物的系统来说，这种偏移的影响不会很大。
“好了好了，你说的都对，那你说的这些都是理论，你有实际证据吗？”还真有，科学家们已经从分子层面发现了体内的负反馈环路。这个环路中那些特定分子的振荡周期决定了细胞乃至生物体的节律[3]。
图6 生物节律：负反馈环路的分子机制
我们把“period mRNA（周期mRNA）”看作猎物，“PER（周期蛋白）”看作捕食者。period mRNA增加导致PER增加，而PER会抑制period mRNA的形成从而降低period mRNA的数量，这就组成了一个负反馈环路。而且，他们在体内的浓度周期性地振荡，而且周期正好就是24小时，你说巧不巧？（你问我图中的TIM是什么？先卖个关子，我们后面再聊它。）如果你想知道这样一个时钟是怎么被发现的，具体又是怎么决定了昼夜节律的，出门右转，另一篇文章《控制生物钟的分子机制 # 2017年诺贝尔生理与医学奖》或许可以解答这个问题。
研究表明，period基因相关产物（period mRNA, PER）的周期性振荡是昼夜节律的分子基础。因为发现了昼夜节律的分子机制，Jeffrey C. Hall，Michael Rosbash和Michael W. Young三位科学家获得了2017年诺贝尔生理学或医学奖[3]。
图7 2017年诺贝尔奖授予了发现昼夜节律的分子机制的科学家
03 什么在影响昼夜节律？——外界调控
这种节律是一成不变的吗？如果你倒过时差，那你一定会坚定地回答：当然不是，昼夜节律会随着环境变化而变化。那么，环境中的哪些因素会影响昼夜节律呢？我们在最开始提出的温度和光照两个假设都被实验所支持，但光照似乎才是最主要的原因[4]。
研究发现，有无光照对昼夜节律的影响非常显著。在光照诱导的条件下，老鼠甚至能产生22或26小时的节律[8]。如果新生儿因为某些原因无法接受光照（如失明），昼夜节律异常的概率将显著升高[10]。除了光照的存在与否以外，光照是否规律也有很大影响：对新生儿而言，规律的光照有助于他们更快建立正确的昼夜节律[9]。然而，不规律的外界光照（包括电子产品的不当使用）也可能造成昼夜节律的异常[11,12]。这种异常会导致包括睡眠障碍在内的疾病，这在那些需要经常倒时差或者轮班的人身上尤为明显[13]。
那么，光照是如何影响昼夜节律的呢？首先，我们需要知道光照进入眼睛后又去了哪里。这个问题的答案是视交叉上核（suprachiasmatic nucleus, SCN），它的关键区域是一群光敏感的神经元[5]，他们可以将光照信号传递到松果体（pineal gland）从而调节激素水平的节律变化[6]，进一步地，调控着整个身体的昼夜节律，因此也被认为是节律的中枢。
图8 SCN示意图
那么在SCN，光照是如何调控昼夜节律的呢？简单来说是改变相关基因的表达水平。比如说图6中TIM，它的作用是帮助PER进入细胞核。光照会使得TIM降解，那么：
1. 有光照时TIM的量下降，PER无法进入细胞，就无法抑制period mRNA产生，导致PER的累积；
2. 到了晚上TIM的量上升，累积的大量PER进入细胞核抑制period mRNA产生，使得PER的量降低。
所以体内period mRNA和PER的浓度不仅维持着自己的振荡，还被光照调控着。前面我们提到了，period基因相关产物（period mRNA, PER）就是我们体内的时钟，光照如果通过上述途径调控着这个时钟，也就意味着它调控着我们的昼夜节律。当然，实际的机制比上面的描述要复杂很多。至于光照如何影响相关基因的表达（如TIM的表达水平）等问题，科学家们依然正在着手解决。
到此为止我们已经知道了体内的内在“时钟”和外界光照对它的调控机制，但其实我们仍然有很多问题无法回答。其中非常重要的是：上述分子机制都是针对每个细胞而言的，不同细胞的节律周期差别很大。如果SCN是昼夜节律中枢，那么SCN中的细胞是如何同步以产生个体的昼夜节律的呢？比如现在有两个细胞，他们的周期分别是23和25小时，如何同步成24小时？显然，23和25一平均就是24，但具体怎么“平均”呢？细胞间的“交流”十分重要，现在已经有一些可能的模型解释这种“交流”如何完成，但具体细节还有待进一步研究[7]。
图9 细胞通过“交流”实现同步化
我们再回到最开始的问题，为什么冬天起床这么困难？一个很重要的原因是冬天日出更晚，我们的昼夜节律被相应地推迟。那要怎么解决这个问题呢？
第一种方案是辞职，从源头上解决这个问题，当然前提是你有钱；
第二种方案是壮着胆子拿这篇文章去找你们老板，告诉冬天晚起是人类的天性，并要求推迟上班时间（当然你也可能被老板开除，结果和第一种方案相同）；
第三种方案，如果你既没钱又没胆，那就加入早睡早起的养生大军吧。
“我要是能早睡早起我还问你？”其实这没有想象的那么困难，下面就是一些可能有用的方法：
1. 起床之后尽快接触到更多光照：让你的身体更早地开始工作；
2. 傍晚之后尽量减少光照，尤其是电子设备的蓝光，如调暗室内灯光，开启护眼模式等：提前让你的身体感受到夜晚的来临，从而更早地休息；
3. 保持规律的作息（包括周末）：不要频繁扰乱你的昼夜节律，让它稳定地工作
最后祝大家都能起床愉快！
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参考资料
1. Foer, J. (2008). Caveman: An Interview with Michel Siffre.Cabinet Magazine, (30).
2. Czeisler, C. A., Duffy, J. F., Shanahan, T. L., et al. (1999). Stability, precision, and near-24-hour period of the human circadian pacemaker. Science, 284(5423), 2177-2181.
3. Hall, J. C., Rosbash, M., Young, M. W., & Ishiguro, K. (2017). The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2017.
4. Baño Otálora, B. (2013). Funcionamiento del sistema circadiano en modelos fisiológicos y patológicos de cronodisrupción en rodedores: cronopotenciación por melatonina= Circadian system functionality in physiological and pathological rodent models of chronodisruption: cronoenhancement by melatonin. Proyecto de investigación.
5. Yan, L. (2009). Expression of clock genes in the suprachiasmatic nucleus: effect of environmental lighting conditions. Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders, 10(4), 301-310.
6. Borjigin, J., Zhang, L. S., & Calinescu, A. A. (2012). Circadian regulation of pineal gland rhythmicity. Molecular and Cellular Endocrinology, 349(1), 13-19.
7. Bell-Pedersen, D., Cassone, V. M., Earnest, D. J., et al.(2005). Circadian rhythms from multiple oscillators: lessons from diverse organisms. Nature Reviews Genetics, 6(7), 544.
8. Azzi, A., Evans, J. A., Leise, T., Myung, J., Takumi, T., Davidson, A. J., & Brown, S. A. (2017). Network dynamics mediate circadian clock plasticity. Neuron, 93(2), 441-450.
9. Yates J. (2018). PERSPECTIVE: The Long-Term Effects of Light Exposure on Establishment of Newborn Circadian Rhythm. Journal of Clinical Sleep Medicine, 14(10), 1829–1830.
10. Sack, R. L., Lewy, A. J., Blood, M. L., Keith, L. D., & Nakagawa, H. I. R. O. K. I. (1992). Circadian rhythm abnormalities in totally blind people: incidence and clinical significance. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 75(1), 127-134.
11. Blume, C., Garbazza, C., & Spitschan, M. (2019). Effects of light on human circadian rhythms, sleep and mood. Somnologie, 1-10.
12. Oh, J. H., Yoo, H., Park, H. K., & Do, Y. R. (2015). Analysis of circadian properties and healthy levels of blue light from smartphones at night. Scientific Reports, 5, 11325.
13. Zee, P. C., Attarian, H., & Videnovic, A. (2013). Circadian rhythm abnormalities. Continuum: Lifelong Learning in Neurology, 19(1 Sleep Disorders), 132.
图片来源
封面图片 https://elpais.com/elpais/2018/10/23/inenglish/1540286443_626629.html
图1 https://new.qq.com/omn/20181020/20181020A0JHIZ.html#p=1
图2 http://www.cabinetmagazine.org/issues/30/foer.php
图3 https://www.scisnack.com/2015/08/04/why-negative-feedback-is-good-for-the-climate/
图8 https://en.wikipedia.org/wiki/Suprachiasmatic_nucleus
图9 https://www.researchgate.net/figure/Synchronization-of-a-population-of-circadian-clocks-A-Illustration-of-two-types-of_fig2_257908100
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