在化学领域，一个广为人知的原则是所有反应基本上都是可逆的，如Diels-Alder反应、羟醛缩合反应等，正向和逆向的反应都已得到深入研究。但对于过渡金属催化的反应，尤其是那些涉及C-C键断裂的反应，研究可逆反应则颇具挑战性。如图1所示，涉及C-C键形成的迁移插入是许多过渡金属催化转化的关键步骤，其微观逆过程是β-碳消除。目前，研究最广泛的β-碳消除由环张力的释放驱动，包括环丁醇或环丙醇的开环，它们通常形成含羰基的金属有机中间体（图1a）。另一种诱导β-碳消除的策略涉及空间张力，例如：Catellani反应的关键步骤β-碳消除依赖于反应过程中存在的降冰片基钯物种的空间位阻增加（图1b）。其它使β-碳消除的策略则依赖于强π-键的形成（图1c）。
近日，加拿大多伦多大学的Mark Lautens教授课题组以非对映异构的新戊基碘化物为起始原料，报道了钯催化C-C键的可逆形成（图1d）。研究结果表明这两种非对映异构体都可以在相同的催化条件下转化为共同的产物cis-茚并二氢异喹诺酮。通过将镍催化的碳碘化反应中形成的trans-非对映异构体置于不能进行C-I键还原消除的钯催化剂中，进一步证实了钯催化的β-碳消除。此外，他们还实现了茚并二氢异喹诺酮类化合物的非对映汇聚性合成。具体而言，当从非对映体起始原料的1:1混合物出发时，能以高达95%的收率获得单一的非对映异构体；而从trans-非对映体出发时，产物的收率可达94%。相关成果于近日发表在Nature Chemistry 上。
图1. β-碳消除的策略。图片来源：Nat. Chem.
首先，作者将非对映异构体trans-1a（由镍催化的碳碘化反应产生）、Pd(PPh3)4（30 mol%）和K2CO3（4 equiv.）置于甲苯（0.07 M）中于120 °C反应24 h，以45%的收率得到cis-四环产物2a（图2a），单晶X-射线衍射证实了季碳中心的立体化学与起始原料的立体化学相反，同时还得到了质子化脱金属副产物3a。当将无环前体（lin-1a）置于相同的条件下进行反应时，以55%的收率获得cis-产物2a，同时还有10%的副产物3a（图2b）。有趣的是，当将cis-1a（由钯催化的碳碘化反应产生）置于相同的条件下进行反应时，以79%的收率得到cis-产物2a，同时副产物3a的含量<10%（图2c）。这些结果与假设的β-碳消除途径一致（图2d）：首先，新戊基碘与钯(0)催化剂进行氧化加成引发了该反应，然后经β-碳消除产生芳基钯(II)中间体，后者通过解离机制从烯烃的一个面异构化到另一个面，从而可以进行随后的迁移插入过程。然而，该过程会导致全碳季碳中心的裂解和重整，因此具有相反的非对映选择性。事实上，迁移插入后得到的新戊基钯物种经C-H键活化和还原消除便可产生四环茚并二氢异喹诺酮结构。另外，作者推测由于trans 6/5稠环体系的张力，trans-非对映异构体不会发生侧芳环的C-H键活化。
图2. 最初的结果及可能的机理。图片来源：Nat. Chem.
接下来，作者设计了一系列实验来确定β-碳消除的可能性。作者认为此过程可以用以下两种替代机制：1）1,3-钯迁移：即钯催化剂与新戊基碘进行氧化加成后，可以通过C-H键活化-质子化去金属化形成cis-非对映异构体，接着经C-H键活化、还原消除便可得到产物；2）在含有侧芳环的另一个立体中心发生差向异构化。为了探究1,3-钯迁移机制的可行性，作者选择了带有乙基的类似底物trans-1b（图3a），并考虑了三种可能的结果：1）经1,3-钯迁移和随后的β-氢消除产生含烯烃的产物；2）经1,3-钯迁移和随后的C-H键活化、还原消除得到茚苄位带有甲基的四环产物；3）反应被完全抑制。事实上，当将带有乙基的类似底物置于10 mol%的催化剂下进行反应时，仅观察到 β-碳消除级联产物（2b）为主要产物，这进一步证实了该反应不是通过1,3-钯迁移进行的。接着，作者将起始原料trans-1c及其相应的芳基碘化物lin-1c置于相同的条件下进行反应时（图3c），得到了相同的对映异构体2c且对映选择性没有降低，这一结果证实了全碳季碳立体中心发生了差向异构化。
图3. 机理研究。图片来源：Nat. Chem.
随后，作者通过密度泛函理论（DFT）计算研究了该反应的能量变化。如图4所示，作者将钯氧化加成络合物1设为起点。接着，芳族骨架对其中一个PPh3配体的初始置换提供中间体2；后者经β-碳消除（TS 2-3, ΔG≠ = 35.7 kcal mol-1）后形成烯烃配位的钯络合物3。随后，烯烃的si面从配合物3脱配位，然后用烯烃的re面进行配位得到芳基钯配合物4，后者经迁移插入（TS 4-5, ΔG≠ = 8.3 kcal mol-1）形成cis-新戊基钯络合物5。5经配体交换得到碳酸盐络合物6，后者通过内球协同金属化去质子化机制（TS 6-7, ΔG≠ = 33.2 kcal mol-1）进行C-H键活化形成钯环7，随后经还原消除（TS 7-8, ΔG≠ = 15.7 kcal mol-1）得到cis-茚并二氢异喹诺酮并再生活性钯催化剂。另外，作者还研究了生成trans-茚并二氢异喹诺酮的能量变化（图4b），并发现β-碳消除的过渡态TS 2-3与trans-C-H键活化的过渡态TS 9-10之间存在9.7 kcal mol-1的能量差，这一结果与实验观察结果一致。
图4. 反应的DFT计算。图片来源：Nat. Chem.
对于R1 位带有乙基的底物，镍催化lin-1b的碳碘化反应产生了每种非对映异构体的~1:1混合物。为此，作者着手探索在钯催化下将cis-和trans-非对映异构体混合物汇聚为单一产物的可能性。如图5所示，将cis : trans（1:1）的混合物置于Pd(PPh3)4（10 mol%）、Cs2CO3（4 equiv.）和甲苯中于120℃进行反应时，能以中等至优异的收率获得所需的cis-茚并二氢异喹诺酮产物。特别是，R1位带有乙基的底物要比甲基底物的反应效果更好，其中p-CF3取代的底物能以95%的收率得到产物2f。值得一提的是，当将lin-1b、cis-1b和trans-1b的1:1:1混合物置于标准条件下进行反应时，也能以71%的收率获得cis-茚并二氢异喹诺酮2b。
图5. 底物范围。图片来源：Nat. Chem.
与1:1的混合物相比，使用trans-非对映异构体进行的反应通常会降低产率，这可能是由于cis-异构体转化为产物的效率更高。如图6所示，缺电子基团取代的底物的反应效果通常优于富电子基团取代的底物，例如：p-和m-CF3取代底物的产率分别为94%（2f）和86%（2g）。即便R1位含有甲基，p-CF3取代的底物也能在10 mol%的催化剂下完全转化，并以47%的产率获得所需产物2h，其余是质子化脱金属副产物。相比之下，含有甲基的底物在10 mol%催化剂下仅产生13%的产物2a和58%的质子化脱金属副产物，同时还剩余~30%的起始原料未反应。需要指出的是，在R1位引入体积更大的nBu可提高反应收率（2i），但仍低于含乙基的底物。另外，侧芳基环的邻位带有取代基时会严重阻碍反应的进行，例如：o-F取代的底物收率为26%；而较大的o-OMe取代底物的收率仅为15%。
图6. 电子效应对β-碳消除的影响。图片来源：Nat. Chem.
通常情况下，β-碳消除是由热力学因素决定的，但电子效应是如何影响β-碳消除过程却不太清楚。为此，作者利用DFT计算来探究对位取代基对β-碳消除的影响。如图7a所示，与未取代底物的β-碳消除过渡态（TS 2-3）的活化势垒相比，吸电子基团CF3取代底物的活化势垒要低1.1 kcal mol-1，而给电子基团OMe取代底物则将活化势垒提高了0.8 kcal mol-1，因此吸电子基团CF3取代的底物会提高反应收率，这是因为吸电子基团可以稳定过渡态的同位碳上部分负电荷的积累。另外，作者还通过DFT计算研究了R1位带有乙基的底物是如何提高反应收率的（图7b），计算结果表明当R1=Et时，β-碳消除过渡态（TS 2-3）的活化能垒要比R1=Me的活化能垒低3.1 kcal mol-1。
图7. 反应的电子效应和立体效应的DFT分析。图片来源：Nat. Chem.
总结
Mark Lautens教授课题组报道了以非对映异构新戊基碘化物为起始原料的钯催化可逆C-C键形成的综合研究，其中镍和钯催化的碳卤化方法的使用提供了一个理想的系统来研究金属催化的β-碳消除。从合成的角度来看，异构化起始原料的混合物可以通过非对映汇聚式合成具有全碳季碳立体中心的单一产物。计算和实验分析表明，中间体钯氧化加成络合物的寿命以及吸电子基团的存在对反应的成功起到了重要作用。
Reversible C-C bond formation using palladium catalysis
Austin D. Marchese , Bijan Mirabi , Colton E. Johnson , Mark Lautens
Nat. Chem., 2022, DOI: 10.1038/s41557-022-00898-0
导师介绍
Mark Lautens
https://www.x-mol.com/university/faculty/4807
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