《盗墓笔记》整个故事的起因是发丘中郎将的张家和明朝汪藏海建立的汪家之间的博弈。汪家的控制和安排在整个故事中都是隐形的。
张汪两家同时控制着当时的领导人。随着张家控制的这个党派的衰败，张家族长代代相传的关于终极的秘密又由于族长遇刺而断了线索，张起灵为了寻找终极而求助于以前被逐出张家的张大佛爷一脉，同时汪家的领导人也同时需要知道终极和张家长生的秘密而找到了张大佛爷要求发掘张家古楼。
张大佛爷知道无论如何必须组织起这个史上最大盗墓，进入张家古楼，但同时他也明白无论结果如何，老九门都要完，于是提前和解九爷商量了一个计策以保全老九门的主要血脉，最后史上最大盗墓以失败告终，张起灵失忆。他们从张家古楼里带出了一具棺材，这里面可能有终极的线索，于是解九爷吴老狗将棺材藏起，吴老狗买了一处房产，将棺材埋在下面，然后将一具假棺材给了汪家控制的领导人，接着领导人借着打击盗墓和文物外流的势头开始清洗老九门，这里面就是裘德考离开中国前的举报，同时战国帛书被裘德考骗去。同时汪家人也开始搜捕张起灵，但张起灵被霍仙姑等人保下。
几年后，汪家开始启用老九门的第二代，即陈文锦和霍玲等人组成考古队，继续寻找终极。于是他们被派去巴乃，在湖底古寨的考古中，大部分人包括霍玲都通过匪夷所思的方式被替换成了汪家人，即真假考古队事件。（霍仙姑在此时发现了霍玲的不对劲，开始调查。）但此次考古没有获得线索，于是汪家人将视线转移到了汪藏海墓，即西沙沉船墓上。
随后裘德考在汪家人的设计下解出了隐藏在战国帛书中的星象图，裘德考找到了吴三省，加入了之后的西沙考古中，张起灵，老九门，汪家人，裘德考四支势力进行了博弈，解连环看出了整个局势，发现了汪家人的存在，同时安排了一个局，将自己从汪家人的控制下脱离，杀死了汪家人原本派来替换吴三省的人，成为另一个吴三省，并和真正的吴三省一起设法寻找打击汪家人的方法。为此解吴两人和考古队的其他人失去了联系。在接下来的几年里，他在调查考古队行踪的同时有意将一些线索和细节告诉给了当时还小的吴邪，希望当他的计划失败时吴邪不至于一无所知的被卷进和汪家的博弈中。
汪家人在西沙考古中获得了汪藏海留下的线索，而张起灵，陈文锦及其他人苏醒后已经被汪家人从海底送到了疗养院，后跟着线索去了云顶天宫，在那里看牺牲了一批人，另一批包括张起灵，陈文锦和霍玲找到了终极，但得了尸化的病，其副作用是长生。此时已发觉“它”（即汪家人）存在的陈文锦等人将自己关进了疗养院，同时根据星象图的线索找到了塔木陀，希望在西王母城找到治愈尸化的办法，但中途陈文锦和假的霍玲等人没能进入西王母城就返回了，而张起灵等人进入西王母城后，除了张起灵生还但失忆，其他人全军覆没。陈文锦和假霍玲等失去和张起灵等人的联系，于是藏身疗养院等待重新进入西王母城的机会，期间假霍玲等人相继尸化成为怪物，没能向汪家人汇报关于终极的情况，于是汪家人这一次对终极的探寻也失败了。
多年后，吴三省（解）发现了张起灵的踪迹，想通过黑金古刀确认其身份，但张起灵此时已经失忆。同时汪家人利用裘德考对帛书的痴迷，令他得到七星鲁王宫的线索，然后找到大金牙，将有关七星鲁王宫的战国帛书透露给吴邪，企图利用老九门的第三代继续寻找终极。当时已经垂垂老矣的裘德考也有了自己的想法，派出了阿宁。于是来到了盗墓笔记的开头。此后的展开是吴邪视角，吴邪逐渐被卷入局中，张起灵为了寻找自己的记忆，汪家人为了寻找终极的秘密，裘德考有自己的想法，吴三省为了寻找打败汪家势力的方法和保护吴邪，陈文锦为了躲避汪家势力的眼线寻求治愈尸化的方法，霍仙姑为了寻找霍玲的线索，解语花和霍秀秀为了挽救自己的家族，大家各怀目的参与了盗墓活动。
而这些人最终结局是：霍仙姑死亡，陈皮阿四尸化，陈文锦四尸化，解连环失踪，吴三省摧毁终极的避免被汪家获取后失踪，裘德考得偿所愿后去世，张起灵恢复记忆并进入青铜门守护终极的秘密，并和吴邪订下十年之约。此后汪家已经失去几乎所有可利用的人，不得不开始重新调查和利用吴，解两家。
吴邪走出藏海花并知晓了目前局势后，开始着手布下一个能彻底打败汪家的局，此后老九门第三代中齐黑瞎，解语花，霍秀秀和吴邪及吴邪的兄弟王胖子开始联手，通过无数艰辛和牺牲，终于将汪家势力连同终极一同摧毁。世界清净了。
于是十年后吴邪回到青铜门，将张起灵接出来，连同王胖子一起隐居于福建雨村；解语花和霍秀秀继承家业，齐黑瞎仍然回到自己的生意中去。
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