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从传统雄激素剥夺治疗（ADT）到新型内分泌治疗，让前列腺癌（PC）内分泌治疗历久弥新。
内分泌治疗是转移性前列腺癌（mPC）的主要治疗手段。随着医学研究和临床实践的进展，PC内分泌治疗发生了巨大变化。那么，PC内分泌治疗史上究竟发生过哪些大事件呢？
PC内分泌治疗的“前世今生”
追溯至上世纪40年代，Charles Huggins和Clarence Hodge发现ADT对mPC有效，并将口服雌激素引入肿瘤治疗，首次打开了PC内分泌治疗的大门。基于对PC内分泌治疗的卓越贡献，1966年Huggins被授予诺贝尔生理学和医学奖。
1971年，Andrew Schally确定了促黄体激素释放激素（LHRH，又称促性腺激素释放激素）的结构。随后，Schally等研发了LHRH激动剂，并发现这一药物可使晚期PC患者血清睾酮水平降低75%，血浆酸性磷酸酶水平降低或正常化，癌症相关骨痛明显减轻。1977年Schally因此获得诺贝尔生理学和医学奖。
1985年，首个人工合成的LHRH激动剂亮丙瑞林获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗PC；后续研发的同类药物包括戈舍瑞林、布舍瑞林和那法瑞林等。
1989年，首个非甾体类抗雄激素药物氟他胺被FDA批准用于PC治疗；后续开发的同类药物包括比卡鲁胺和尼鲁米特等。
尽管新药如雨后春笋般不断涌现，ADT仍是“经典策略”。临床实践中，LHRH激动剂、睾丸去势手术和抗雄药物单独或联合使用已成为治疗PC的经典方案。
现如今，随着新型内分泌治疗药物（以阿比特龙为代表）问世，PC治疗进入了内分治疗新时代。2011年，阿比特龙获FDA批准上市；2015年，阿比特龙在我国获批用于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），并于2018年获批用于治疗新诊断的高危转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）。可见，新型内分泌治疗成就了“新的经典”。
重磅研究凸显阿比特龙治疗优势
▍LATITUDE研究
LATITUDE是一项在34个国家235个临床中心开展的随机、双盲、3期试验，纳入1199例新诊断的高危mHSPC患者。主要终点为总生存（OS）和影像学无进展生存（rPFS），中位随访51.8个月。
最终分析结果显示，与对照组（安慰剂 ADT）相比，试验组（阿比特龙 泼尼松 ADT）的中位OS显著延长（36.5个月 vs 53.3个月），死亡风险降低34%（图1）。
图1 意向治疗人群总生存的Kaplan-Meier曲线
图2 意向治疗人群总生存的亚组分析
事后探索性分析显示，在高肿瘤负荷亚组，阿比特龙加泼尼松组较安慰剂组的中位OS显著延长（49.7个月 vs 33.3个月），死亡风险降低38%；中位rPFS明显延长（33.1个月 vs 14.7个月），影像学进展或死亡风险降低54%。在低肿瘤负荷亚组，阿比特龙和泼尼松组和安慰剂组的中位OS均未达到；阿比特龙和泼尼松组中位rPFS显著延长（49.8个月 vs 22.4个月），影像学进展或死亡风险降低41%。
▍STAMPEDE研究
STAMPEDE是一项采用多阶段、多组设计的3期随机对照试验，旨在评估ADT联合其他手段治疗局部晚期PC或mPC的生存获益。STAMPEDE阿比特龙组（ARM G）共纳入1917例PC患者，中位随访40个月，主要终点为OS，中期主要终点为无失败生存（FFS）。
结果显示，联合治疗组（阿比特龙 泼尼松 ADT）的3年OS率显著高于单纯ADT组（83% vs 76%），死亡风险降低37%（图3A）。联合治疗组3年FFS率也显著高于单纯ADT组（75％vs 45％），疾病进展风险降低71%（图3B）。
图3 所有患者的OS和FFS情况
权威指南共识更新，改写治疗格局
基于LATITUDE和STAMPEDE研究的发布，各大权威指南/共识作了及时更新。
欧洲泌尿外科学会（EAU）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、美国国家综合癌症网络（NCCN）、美国临床肿瘤学会（ASCO）指南均强推荐，阿比特龙 泼尼松联合去势治疗用于mHSPC。
《2018版转移性前列腺癌诊治中国专家共识》指出：对于mHSPC患者，推荐ADT联合阿比特龙1000mg（1次/d）联合泼尼松5mg（1次/d）治疗（证据级别1）。
我国《前列腺癌新型内分泌治疗安全共识》推荐：针对mHSPC患者，尤其是高肿瘤负荷患者，ADT联合阿比特龙作为标准一线治疗方案。
病例回顾
真实世界中，阿比特龙在极高危PC患者中展示了良好疗效。以下是一例来自临床的经典案例：患者在接受阿比特龙治疗的过程中，迅速达到前列腺特异性抗原（PSA）持续应答，PSA进展明显推迟，生活质量佳。
■ 主诉及病史
76岁男性患者，主因发现PSA升高10天入院。门诊查泌尿系B超提示“膀胱占位，考虑膀胱癌”，行膀胱镜活检后拟“膀胱占位”收治入院。既往高血压10年余，口服“氯沙坦”，平素控制可。
■ 一般检查
体格检查直肠指检（DRE）示患者前列腺质地略硬，体积明显增大，横径约7cm，表面可及硬结，未及触痛，指套无染血。
实验室检查前列腺特异性抗原（tPSA）：78.15ng/ml。
辅助检查膀胱镜检：膀胱颈口多发占位，大小介于1.5~2cm。
泌尿系超声：膀胱偏右侧低回声团，考虑癌；右肾中度积水，右输尿管轻度扩张，右侧髂窝多发淋巴结肿大，前列腺增生。
膀胱磁共振成像（MRI）：膀胱颈部占位性病变，膀胱癌可能，伴两侧髂血管周围多发肿大淋巴结，肿瘤侵犯前列腺可能。
泌尿系造影（CTU）：前列腺占位累及膀胱及右侧输尿管壁内段可能，两侧髂血管及周围及盆腔多发淋巴结肿大，肝门部后腹膜稍大淋巴结影，前列腺钙化灶；右肾结石，右肾盂、右输尿管全程扩张积水。
全身骨扫描显像：全身多发骨代谢异常增强，首先考虑转移；全身多发点状、条状、片状骨代谢活跃灶，考虑肿瘤骨转移。
■ 其余检查和诊断
膀胱组织活检：“低分化腺癌”。
穿刺病理：PC，Gleason评分5 4＝9分。
免疫组化：P63[-]、34βE12[-]、AMACR[ ]。
初步诊断：PC（T4 NxM1）。
（向上滑动查看检查结果）
■ 治疗随访
患者入院后于2018年11月首先接受ADT每月一次 比卡鲁胺片50 mg口服 qd。1个月后，tPSA由78.15ng/ml降到5.082ng/ml，改为ADT每月一次 阿比特龙 1000mg 泼尼松5mg qd治疗。2019年2月再次检测，tPSA降至2.631ng/ml。继续用药后，患者PSA持续应答。定期监测结果显示，截至2019年4月，患者tPSA降至1.244ng/ml（图4）。
图4 患者治疗后的tPSA变化曲线
（图片来源：医生的真实病例）
此外，患者生活质量和身心状态很理想。可见，阿比特龙治疗后，患者能达到持续PSA应答，对于患者来说，这意味着病情持续缓解和较好预后。
专家点评1
PC内分泌治疗开创了恶性实体肿瘤内分泌治疗的先河，至今已有将近80年的历史。目前，PC内分泌治疗已从传统内分泌治疗时代迈入了新型内分泌治疗时代。
虽然传统内分泌治疗可有效降低体内雄激素的水平，但无法全源清除体内雄激素，致使睾丸外来源雄激素继续推动PC进展。相比而言，新型内分泌药物阿比特龙通过抑制CYP17酶，全源阻断睾酮生成，阻断PC进展“燃料”，疗效更具优势。
郑松主任
郑松，医学博士、副主任医师，福建医科大学附属协和医院泌尿外科主任。中华医学会泌尿外科学分会青年委员，中国中西医结合学会男科学分会委员，中国医师协会男科学分会委员，亚洲男科协会委员，福建医学会泌尿外科学分会委员、青年委员会常务副主任委员，福建中西医结合学会男科学分会副主任委员，福建医学会计划生育分会常委，福建医学会男科学分会委员。
专家点评2
针对mHSPC的两项重磅研究——LATITUDE研究、STAMPEDE阿比特龙研究，均证实阿比特龙联合治疗可显著改善mHSPC的生存时间、生活质量。基于其令人欣喜的结果，国内外指南及时更新了mHSPC治疗策略，一致推荐阿比特龙用于mHSPC一线治疗。
衷心希望阿比特龙mHSPC适应证能尽快进入国家医保目录，可及性、可支付性得到进一步提升，从而造福更多患者。
王美鑑主任
王美鑑，主任医师，现为江西省肿瘤医院乳腺肿瘤内科、肿瘤综合内科科主任兼内科五支部书记。中国抗癌协会肿瘤心理学会委员、CSCO头颈部肿瘤专家委员会委员、江西省免疫学会副理事长、江西省抗癌协会理事、江西省抗癌协会乳腺癌专委会委员、江西省整合医学会肿瘤学会副主任委员、江西省康复养生学会乳腺病康复学会副主任委员、江西省医学会肿瘤化疗专委会委员、江西省医学会疼痛学分会副主任委员兼癌痛学组组长、江西省癌痛规范化治疗专家组组长等。
参考文献
[1] Denmeade SR, Isaacs JT. A history of prostate cancer treatment[J]. Nat Rev Cancer. 2002;2(5):389-96.
[2] Fizazi K, Tran N, Fein L, et al. Abiraterone acetate plus prednisone in patients with newly diagnosed high-risk metastatic castration-sensitive prostate cancer (LATITUDE): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol. 2019;20(5):686-700.
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[4] 中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会. 2018版转移性前列腺癌诊治中国专家共识[J].中华外科杂志. 2018;56(9):646-652.
[5] 中国医促会泌尿健康促进分会，中国研究型医院学会泌尿外科学专业委员会. 前列腺癌新型内分泌治疗安全共识[J]. 现代泌尿外科杂志. 2018;23(6):409-417.
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