秦王政在位期间，与赵、魏、韩有过多次战争。这些战争并非一帆风顺，比如公元前241年，赵将庞煖合纵赵、楚、魏、燕、韩五国攻秦直到蕞（今陕西临潼东北）；公元前233—前232年，秦军又两次被赵将李牧打败。
有鉴于此，秦王政采纳国尉缭的建议，派遣大批间谍前往六国活动，以金钱收买六国腐化堕落的掌权者。
执行者是客卿李斯，他让一些谋士去贿赂六国官员，如果不顺从秦国的就暗杀而死。这样一来，六国的灭亡就加速了。
公元前231年，魏国将部分土地献秦，同年韩国南阳假守腾归降，被任命为秦内史。前230年，秦王政即派内史腾攻韩，内史腾因为熟悉韩国情况，一举攻克韩国都城新郑，俘虏韩王安。此时赵国大旱，秦王政又趁机发兵攻赵。
前229年，秦将王翦、杨端和、李信三路伐赵，王翦出井陉，杨端和围邯郸，李信攻太原、云中。赵国奸臣郭开接受秦国贿赂，造谣说名将李牧和司马尚谋反，结果李牧被杀、司马尚被罢，以能力平平的赵葱、颜聚取代
公元前228年，王翦大破赵军，杀死赵葱；攻入邯郸，俘虏赵王迁。秦军兵临易水，将要进攻燕国。与秦军硬碰硬无疑是以卵击石，于是燕太子丹想出刺杀秦王政的招数，以刺客荆轲为使者，假装向秦国献逃将樊於期的人头和燕国督亢的地图。
当秦王政接见荆轲时，荆轲早将徐夫人匕首藏在地图中，图穷而比见，用匕首行刺秦王。
然而却没有刺中，荆轲追逐秦王；秦王绕柱而走，拔剑斩断荆轲左腿，荆轲也被抓获处死。愤怒的秦王政当然誓不平燕不罢休。
公元前227年，秦将王翦、辛胜攻燕。此时，赵王迁的庶兄公子嘉逃到代地，称代王。于是代、燕两国联军，但在易水以西被秦军攻破。
前226年，秦将大举攻燕，燕都蓟城被破，燕王喜逃奔辽东郡。在代王嘉的建议下，燕王喜杀死太子丹，以其头颅赔罪求和，终于得以苟延残喘了。
前225年，秦王政又派名将王翦之子王贲攻魏，王贲包围了魏都大梁，决黄河之水倒灌，三个月后大梁城破，魏王假投降，魏国灭亡。马上秦国将迎来最大的一个钉子。
公元前226年，新郑故韩贵族造反，被秦军所平定，并处死安置陈地的韩王安。就在此年，秦王政派了一个特殊人物到达陈地。此人就是昌平君，之前在嫪毐之乱中出现过。楚考烈王做太子时，曾在秦国做人质，娶秦女生昌平君。
所以昌平君身份非常特殊，一方面是楚王负刍的哥哥；另一方面又在前230年华阳太后去世后，成为楚系外戚的首领，论血缘大概是秦王政表叔。秦王政将其迁到楚故都陈，一方面可以招降楚人，另一方面也为铲除楚系外戚。
秦王政先将昌平君派去招安，再派名将王翦派遣出征。然而，王翦却认为楚国太大，非带领六十万军队不可。六十万军队自然不是小数目，秦王政无法完全信任王翦。
而此时秦国年轻将领李信夸下海口，称自己二十万军队即可灭楚。
公元前225年，秦王政派遣李信、蒙武带领二十万大军，李信进攻楚国平舆（今河南平舆北）、蒙武进攻楚国寝丘（今河南沈丘东南），取得胜利，两军又在城父（今安徽亳州东南）会和。此时变数发生了。
原来陈地的昌平君叛变了！秦王政的压制，本来就让昌平君不安；楚国的危在旦夕，更加让他念起自己楚国血统。于是秦相昌平君，摇身一变成了楚王子，他带领楚军三天三夜不休息，袭击李信、蒙武的后方，李信、蒙武猝不及防，被杀得溃不成军，李信逃回秦国复命。
面对昌平君的叛变，秦王政当然不能忍。于是他亲自上门向王翦道歉，并愿意派遣六十万军队交由王翦。王翦也深通韬晦之道，向秦王政索取土地钱财，表示自己只有贪心而无叛意。
公元前224年，秦将王翦出征，直指昌平君所在的陈地。昌平君大败撤走。于是王翦尽取陈以南至于平舆的楚地，并一路攻入寿郢（今安徽寿县），俘虏楚王负刍。秦王政也非常关心战事，亲赴陈地前线视察。
但是楚人仍然未放弃，楚将项燕拥立昌平君为国王，并集结淮南地区的楚国残存势力，继续抗秦。然而两国终究实力悬殊，王翦、蒙武大破楚军，昌平君在乱军中被杀，项燕也自杀而死。项燕的儿子项梁、孙子项羽逃至吴地避难。
楚国灭亡后，王翦大军继续南下，抵达江南百越地区。这里在春秋战国本是越国疆土，公元前306年越王无强与楚军作战而死，越国作为一个政治共同体迅速瓦解，大小越人贵族或称王、或称君，都表示归顺楚国。
前222年，秦军到达之后，百越又表示降服秦国。秦王政遂将其君长废为庶民，在此设置会稽郡（今浙江一带）与闽中郡（今福建一带）进行管辖，将其地正式并入秦王国的版图。同年，王翦之子王贲俘燕王喜和代王嘉，燕、代二国亦灭亡。
此时，中原大地上只剩下秦国和齐国了。
齐国的实力不但不弱，相反非常之强。早在齐威王时代，就打败过霸主魏国；齐宣王一度灭亡燕国；齐闵王与秦昭王还曾“东西互帝”。
然而，齐闵王的膨胀终于导致五国伐齐，闵王被杀，齐国几乎灭亡。
此后田单复国，国力开始恢复。因为濒临大海的地缘优势以及稷下学宫的兴建，齐国的经济、文化在战国七雄中均是名列前茅。也正是拥有这样优越富庶的环境，以及鉴于齐闵王的惨死，所以齐襄王、齐王建对合纵连横并无兴趣，而是企图居安自保。
公元前221年，秦将王贲南下攻齐。此时，齐相后胜早已接受了秦人的贿赂，在秦灭五国之战时不仅不帮助五国，甚至不作出动员准备，仅仅是象征性封锁西部疆界。
等到王贲南下，齐王建又在后胜的怂恿之下，打算不战而降，被雍门司马、即墨大夫极力劝阻。
雍门司马认为，齐王建当为社稷与秦人一战，而不应该考虑自己偷生；即墨大夫认为齐国还有数十万军队，加上城外五国的亡国军民，联合起来可以多达上百万，足以与秦军一战
然而，齐王建听信秦国间谍陈驰的劝说，以五百里地封给自己养老，最终投降了秦国。因为齐国实力仍然存在，所以秦王政对齐王建颇为忌惮，先是把他放逐到共地，后来断绝他的饮食，活活饿死。
齐人怨恨齐王建不与诸侯合纵攻秦，反而听信奸臣宾客的煽动导致亡国，他们还编了歌曲说：“松耶柏耶？住建共者客耶？”宋人苏辙在《六国论》中说“齐人未尝赂秦，终继五国迁灭，何哉？与嬴而不助五国也”，可以说是揭穿了齐国灭亡的根本原因。
公元前221年秦灭齐，实现了华夏本部的第一次统一。秦王政登基为秦始皇，秦国也被史书被称为了秦朝。据《史记》，卫国在秦二世元年才灭亡。不过杨宽先生认为实际上前254年—前253年，卫国就灭亡于魏安僖王之手，此后存在的都只是食邑封君。
之后秦王朝又开始经略华夏边缘，包括开凿五尺道加强对西南的控制，收复被匈奴侵占的河南、九原之地，令屠雎、任嚣、赵佗继续南征百越，等等。前214年，秦王朝的版图才大致确定。
