由引水员阿尔沃辛苦保存下来的一部航海日志表明，离开海峡后，麦哲伦使航线保持在离南美洲西海岸尽量远，但又可以看见一点海岸山影的地方，这样向北航行了23天。顺风浪小，船员们欣赏着各种景观。皮加费塔描绘了一种飞鱼，“从水中跃出飞了一箭之远，在飞翼还湿着未干的时候，就又落到了水里。此间，它们的敌人尾随着它们的影子，游到它们落下的地方，捉住它们，把它们吃掉，真是有趣极了。”
12月21日，大约在南纬30度西经80度的地方，他们离开智利海岸，开始向西北横渡无边无际的大南海。 在此期间船队发现了后来所称的麦哲伦星云。皮加费塔记载道：“南极不像北极那样星光灿烂，这里看到的是大量不大的星星聚散群，使人联想到尘土飞扬。它们之间的距离不远，并且暗淡无光。在这些星群中有两个巨大的星团，但不十分明亮，移动得也很缓慢。”
险家德雷克发现了合恩角和德雷克海峡，故该图当绘于16世纪末。从图上可见，火地（岛）当时又被称为麦哲伦洲，它的东南海岸与实际情况也有很大出入。海峡北部被称为巴塔哥尼亚地区。 如果说麦哲伦把大南海估计得太小是他犯的第一个大错误，粮食装载量不足是他犯的第二个大错误，那么急于到达目的地而没有在南美西海岸停靠补给便是他犯的第三个大错误。这些重大错误使这次横渡成为迄当时为止航海史上最可怕的苦难历程。1月中旬，可怕的坏血病开始袭来，食品也感到短缺。1月24日和2月4日，船队好不容易发现两个小岛，圣巴拉夫岛（普卡普卡岛）和鲨鱼岛，但两岛均荒无人烟，无法补给食物。麦哲伦悲哀地把它们合称为“不幸群岛”。
由于当时难以正确测出经度，故这两个岛屿的位置难以确定。2月上旬，饥饿和坏血病的威胁越来越严重。皮加费塔只用了几百个字记述他们的困难，但这也够惨不忍睹了。“整整3个月零20天，我们没往船上补充一点新鲜食品。我们吃的是粉化了的陈饼干，上面生满了虫子，散发着老鼠尿的恶臭。老鼠把好的饼干都吃了。我们喝的是已变质发黄的水。我们吃包在主桁顶部以防止把护桅索摩擦断裂的牛皮，由于风吹日晒和雨淋，牛皮已变得非常坚硬。我们把牛皮泡在海水中4、5天，然后放在炭火上烤一会儿后食用。我们还经常吃木头的锯末。大老鼠的价钱是半枚杜卡特一只，但即是出这样的价钱还很难买到。”
身体强壮一点的捉到老鼠后便卖给病弱的。最糟糕的是因为长期吃不到新鲜蔬菜、水果、食物，得坏血病的人越来越多，病情也越来越严重。起初，牙根肿大；接着出血，牙齿松动、脱落；继而嘴里出现脓肿；最后，咽喉红肿，疼痛难忍，慢慢死去。有19个人就因此而相继死亡，包括2个捉来的巴塔哥尼亚印第安人。所幸的是天气一直很好，风顺浪小，否则极度虚弱的水手们是无力应付的。于是麦哲伦便把大南海改称为太平洋。在一次讨论航向的会议上，又有人提出掉头回去的问题，但麦哲伦坚决地说：“即使我们把船上帆桁的牛皮统统吃光，我们还是要前进。”3月5日，船上断炊了，情况非常危急。但就在第二天，3月6日，马里亚纳群岛在西边地平线出现了，水手们鸣枪示意，庆幸绝处逢生。
这是一片物产丰富、人口稠密的群岛，当地居民还处于原始社会阶段，还没有私有观念。他们乘独木舟蜂拥而至，爬上卡拉维尔船，供给船队所需的水果、蔬菜等食物，又毫不客气地拿走他们觉得新奇的没有被钉住的东西。实物交换演变为抢夺。有些岛民还“偷”走船队已放下海准备用于登陆的小艇。麦哲伦等觉得吃了大亏，下令用弓弩射击。岛民似乎还不懂箭，皮加费塔说：“不论什么时候，当我们用箭射中任何一个这些人时，他们都要审视着，把箭柄从这一边拉到那一边，大为惊奇地拔出来，接着就倒下死了。” 麦哲伦仍不罢休，他要求把小艇找回来，便组织了武装小队上岸讨伐。他们杀了7个人，烧了十几间茅屋，抢了一些食物。
麦哲伦因此还把这一带称为“强盗群岛”。一般认为他们登陆的岛是关岛。 由于离开麦哲伦海峡后计划的航向偏北了10度，所以他们的太平洋航行早已在过赤道时从东北方面驶过了今印度尼西亚的摩鹿加一香料群岛。3月9日离开关岛后，他们又到了附近的罗塔岛（Rota），和土著人进行了交换。3月16日，他们便看到了今菲律宾的萨马（三描）岛。3月17日，船队在菲律宾东部莱特湾中的一个无人小岛霍蒙洪岛停靠休整。第二天船员们与从附近来的居民进行了交换，用各种百货换取食物。经过好几天的疗养，船队又开始前进，于3月27日来到里马萨瓦岛（马索华岛）。
在这里，麦哲伦从马六甲带来的出生于苏门答腊的亨利用马来语同当地居民通上了话。麦哲伦至此恍然大悟，他向西开辟去亚洲的新航路的理想已经实现。8年前，他从东方回到西方，现在他又从西方绕到东方。古代一些相信地圆学说的学者所预言的事情，当时一些学者所鼓吹的理论，现在已被证实了。 在里马萨瓦岛，船员们用各种百货换取食物，同时又与当地统治者拉关系，传播基督教。4月3日，船队在里马萨瓦岛拉甲（Ra-jah，统治者的头衔）领航下来到宿务岛。
参与土著战争在宿务岛，探险队一面开设店铺，用各种小商品换取当地居民的食品和贵重物品，一面在岛上传播基督教，与当地最大的统治者拉甲胡玛波纳建立了关系。胡玛波纳拉甲原想按惯例向船队征税。后经一个暹罗（泰国）商人提醒、告诫，得知他们便是征服了卡利库特、果阿、马六甲的欧洲白人，便放弃征税，转而想利用白人武装向周围扩张，策动麦哲伦协助进攻附近的麦克坦岛，以控制该岛。麦哲伦表现欲和逞能欲很强，便答应下来。麦哲伦先派小分队上岸偷袭，焚烧房子，强征贡物，但当地拉甲仍不顺服胡玛波纳。
4月27日，胡马波纳率土邦军队1000人进攻麦克坦岛，当地拉甲拉普拉普率土邦军队1500人迎战，麦哲伦率60名白人武装打头阵。西班牙人在涉水登陆时便遭到麦克坦军队的反击。西班牙人寡不敌众，被迫后退，麦哲伦等在后面断后。西班牙船因水浅滩宽而无法靠近开炮助战。皮加费塔也参加了战斗，脸部还中了毒箭，但仍不忘观察。他写道：“毛瑟枪和弩箭全无效果，因为射击只能穿透木盾牌和护身甲（而不能伤人）……他们认出了总司令，集中全力向他攻击，两次把他的头盔打下来，但他依然支持着，和他左右的一些人继续顽强地战斗……一个土著居民用标枪刺中了总司令的前额，总司令夺过了标枪，把他刺死。
总司令想拔出剑来继续应战，可是因为右手已受了重伤，只拔出了半截。土著人看清了这种情况，就立刻向他猛攻。其中一个砍伤了总司令的左脚，总司令一头栽倒在地上。这时立刻有许多铁枪和竹标枪向他投来，土著人还用大斧砍他，直到我们的指挥者——我们的灵魂，我们的光明和安慰——断气为止。”
继续航行麦哲伦死后，胡马波纳利用探险队扩张的打算落了空，便转而觊觎探险队的船只和货物。麦哲伦的奴仆马来语翻译亨利也给他出馊主意。胡马波纳设下鸿门宴杀害了塞拉奥船长、麦哲伦的内弟巴尔波查船长和20多名船员。
5月1日，未曾赴宴和侥幸逃脱的船员立即解缆启程，离开这危险之地。由于大量减员，探险队在离开宿务岛不久，在保和岛把康塞普逊号烧掉，把物资和人员转移到别的船上。至此，探险队只剩两条船了。船队在印尼大巽他群岛一带盲目转悠了几个月，先后经过棉兰老、巴拉望、加里曼丹、巴西兰等岛。10月底他们在菲律宾南部的萨兰加尼岛找到一个当地人当引水员，才得以驶向摩鹿加群岛。此人生于香料群岛的特尔纳特岛，还认识麦哲伦的老朋友，即在那里当土王丞相的法兰西斯库·塞尔劳。可惜塞尔劳已在船队到达前几周被人毒死了。 11月6日，船队终于到了盛产香料的摩鹿加群岛。他们在哈马黑拉岛以西的蒂多雷岛登岸。水手们用各种东西尽其可能地购买、交换香料，甚至脱下了衣服去换。
岛上信伊斯兰教的统治者苏丹也帮他们收购，互利互惠。船舱里很快装满了丁香、肉荳蔻、肉桂、胡椒、生姜、香石竹等各种香料。 船队准备启程返航了，却发现旗舰特立尼达号裂开一缝，严重漏水，只得留下修理。50多人自愿留下，打算把特立尼达号修好后经太平洋返回巴拿马湾，以躲避印度洋、大西洋上的风浪和葡萄牙人的拦截。埃尔·卡诺船长、皮加费塔等40多人，还有10多个自愿去西班牙当翻译的摩鹿加入则选择了乘完好的维多利亚号经印度洋、大西洋返航。
埃尔·卡诺大约在1486年生于西班牙北部，系巴斯克人。在参加麦哲伦探险队前已是船长了。在圣胡利安港的叛乱中，他曾参与了一部分活动，但得到宽恕，以后他就洗心革面了。在到达摩鹿加群岛后他被推举为船长。埃尔·卡诺是公认的领导维多利亚号最后完成环球航行的人。12月21日，维多利亚号向特立尼达号和香料群岛鸣炮告别，扬帆启航。
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