丝氨酸/苏氨酸激酶Akt是PI3K–PTEN–Akt–mTOR信号通路的关键分子，靶向Akt通路一直以来都是癌症靶向治疗的研究热点，基于Akt蛋白在信号通路中的核心作用，多个Akt化学小分子抑制剂已经被发明出来，部分已经进入了临床2期实验。然而，相比于其它的靶向治疗手段，譬如靶向EGFR、BRAF和BCR–ABL等，快速出现的耐药性和较大的细胞毒性导致Akt通路抑制剂的临床应用遇到了更大的挑战和困难。此外，Akt靶向药物大都是结合在Akt激酶活性区域，而Akt其它功能域的靶向药物还几乎没有，由此降低了药物使用的可选择性。因此，全面的阐明Akt通路调控的生化机制和翻译后修饰的生物学功能，探寻其它种类的新型Akt靶向药物，降低Akt化学小分子药物的使用量以防止耐药性的产生，对于开发新的癌症靶向手段具有重要意义。
近日，武汉大学基础医学院李枫教授课题组与武汉大学中南医院妇产科张蔚教授课题组合作，在Cell Reports发表了题为 The deubiquitinase OTUD1 noncanonically suppresses Akt activation through its N-terminal intrinsically disordered region 的研究论文。该研究发现去泛素化酶OTUD1能够以不依赖于酶活性的方式抑制肿瘤细胞Akt的激活，位于OTUD1 N端固有无序结构区的36 aa短肽通过破坏Akt-PH结构域与磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（Phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate, PIP3）的结合，从而干扰Akt的细胞膜定位并抑制Akt信号通路。此外，基于36 aa短肽的蛋白质药物有望成为Akt过度活跃肿瘤的潜在治疗手段。
在这项研究中，去泛素化酶OTUD1被鉴定为Akt相关蛋白，并在肿瘤细胞Akt激活时被下调。过表达OTUD1抑制肿瘤细胞Akt磷酸化，然而，它的去泛素酶活性对这种效应的影响很小。位于OTUD1 N端固有无序区的36 aa（OUN-36）与Akt-PH结构域以较高的亲和力结合，阻断了PIP3识别Akt-PH结构域的氨基酸残基。与这一发现一致的是，OUN-36能够抑制Akt向细胞膜的富集，并显著抑制Akt磷酸化，且这种抑制效应不受生长因子刺激的调控。OTUD1通过OUN-36抑制Akt过度活跃肿瘤细胞的增殖，如PIK3CA驱动突变和/或PTEN缺失突变的肿瘤细胞。更重要的是，基于OUN-36的蛋白药物治疗有效地消除了MK-2206抑制Akt后的负反馈激活，并使癌细胞对化疗和免疫治疗敏感。
该研究揭示了去泛素酶OTUD1以不依赖酶活性调节Akt活性的分子机制，并提出了一种潜在的基于通过靶向Akt-PH结构域设计的短肽药物的癌症治疗策略。
武汉大学基础医学院李枫教授和武汉大学中南医院妇产科张蔚教授为论文共同通讯作者，武汉大学临床医学八年制博士研究生樊冠兰和武汉大学基础医学院硕士研究生王凡为论文的共同第一作者。感谢国家蛋白质科学中心（北京）张令强研究员对本研究的实验材料提供重要帮助。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111916
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