作者：李宜瑶 张婷 高莉 许文兵 田欣伦 朱元珏 刘鸿瑞 彭敏 施举红 冯瑞娥
单位：中国医学科学院北京协和医院呼吸与危重症医学科；北京大学第一医院医学影像科；中国医学科学院北京协和医院病理科
引用本文:李宜瑶, 张婷, 高莉, 等. 皮肤结节—纵隔—肺门淋巴结肿大 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2022, 45(4) : 387-391. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20210929-00688.
摘要
患者男，52岁，因“劳累后呼吸困难2个月，发现皮肤结节1个月”于2016年5月就诊我院，皮肤结节病理及超声内镜引导下的经支气管镜针吸活检（EBUS-TBNA）淋巴结病理符合结节病，经糖皮质激素治疗后皮肤结节缩小消失，但纵隔淋巴结进行性增大，经验性抗结核治疗后病变吸收，最终诊断结节病合并结核感染可能性大，抗结核疗程18个月，随访5年病情稳定。
编者按
这是一例针对皮肤结节和纵隔肺门淋巴结肿大的病例讨论，资料很完整，呼吸与危重症医学科、放射科和病理科医生多学科讨论很充分，更难得的是有5年的随访资料。虽然患者预后是好的，但是必须注意该患者的诊断并不明确。多次查结核感染T细胞斑点试验（T-SPOT.TB）阴性，PPD试验阴性，两次纵隔淋巴结病理提示肉芽肿，但并不是干酪样肉芽肿，抗酸染色阴性。因此，这例患者诊断结核感染证据不足。在讨论中，朱元珏教授和田欣伦教授认为“抗结核治疗后，患者纵隔、肺门淋巴结明显缩小，可能是抗结核治疗有效，也可能是结节病的自限性所致。”如果不是结核感染，还有没有其他病原菌感染可能？患者所接受的抗结核治疗方案中的利福平和乙胺丁醇对鸟-胞分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌等也有效。正如作者文中所述，随着医学的进步，临床医生已经越来越不满足于经验性治疗，新的医学技术将为个体化精准诊疗提供新的可能。
正文
患者男性，52岁，因“呼吸困难2个月，发现皮肤结节1个月”于2016年5月就诊我院呼吸科门诊。2016年3月患者劳累后出现呼吸困难，无发热、咳嗽、咳痰、胸闷等症状。5月4日洗澡时发现双前臂伸侧皮下结节，触之活动，局部无红肿、疼痛及感觉异常。5月14日就诊于当地医院，血常规检查示白细胞为7.55×109/L，中性粒细胞比率为67.6%，血红蛋白及血小板正常；肝肾功能、尿便常规及凝血指标正常；超敏C反应蛋白4.25 mg/L（正常参考值：<8 mg/L）、ESR为5 mm/1 h（正常参考值：<20 mm/1 h）；类风湿因子、抗溶血性链球菌O（ASO）、免疫球蛋白3项、补体C3和C4、抗核抗体谱、抗中性粒细胞胞质抗体谱均未见异常。肿瘤标志物中神经元特异性烯醇化酶（NSE）20.9 μg/L（正常参考值：0~16.3 μg/L），其余正常。结核感染T细胞检测（T-SPOT.TB）阴性；血管紧张素转化酶（ACE）81 U/L（正常参考值：0~55 U/L）。PPD试验阴性。肺功能：FEV1占预计值%为89.1%，FEV1/FVC为80%，TLC占预计值%为71.5%，DLCO VA占预计值%为60.3%，考虑为限制性通气障碍伴弥散功能减低。2016年5月14日外院胸部增强CT（图1，2）示双肺门及纵隔淋巴结肿大。
图1，2 胸部增强CT（2016年5月）示双肺门及纵隔淋巴结肿大
图3 病理结果（2016年5月30日第一次气管镜EBUS-TBNA，N7）可见上皮样肉芽肿结节，未见坏死 HE 低倍放大
图4 皮肤结节活检：病理可见真皮及皮下上皮样细胞肉芽肿结节及多核巨细胞，结节匀称，未见坏死 HE 低倍放大
图5，6 泼尼松减量至25 mg每日1次时，胸部CT（2016年9月）示纵隔肺门多发淋巴结较前增大，最大者短径约18 mm
图7，8 泼尼松减量至15 mg每日1次时，胸部CT（2016年11月）示纵隔肺门淋巴结较前进一步增大，最大者短径约21 mm
图9 支气管镜下见右主支气管开口处黏膜多发白色结节
图10 病理结果（2016年11月11日第二次气管镜EBUS-TBNA，N4R和N8）显示非坏死性肉芽肿结节 HE 低倍放大
图11，12 胸部CT（2018年4月）示纵隔肺门淋巴结较前均有缩小
图13，14 胸部CT（2021年10月）示纵隔肺门淋巴结大小稳定
既往史：2008年诊断高血压，口服氨氯地平治疗；2008年因“早搏”行射频消融手术；个人史、婚育史无特殊。家族史：其弟在我院诊断结节病。体格检查：体温36.5 ℃，脉率86次/min，呼吸频率19次/min，血压119/72 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），SpO2为98%（吸空气）。左前臂见1.5cm手术瘢痕，右前臂扪及2cm皮下结节，全身未见皮疹，浅表淋巴结未及肿大。双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心脏及腹部未见异常。
患者于2016年5月30日在我院门诊行第一次支气管镜检查，镜下见黏膜普遍水肿，气道内少量黏稠分泌物，左主支气管远端及左上叶支气管开口可见黏膜多发小结节。N7淋巴结穿刺活检、支气管肺泡灌洗液（BALF）病原学示细菌、真菌涂片及培养阴性，抗酸染色阴性，结核/非结核分枝杆菌培养阴性（-）。BALF细胞分类中淋巴细胞占51%，吞噬细胞49%；CD4 /CD8 T细胞4.3（参考范围：0.9~2.0）。病理示（左主支气管）黏膜显慢性炎；（N7）涂片见淋巴细胞及上皮样细胞，可见上皮样肉芽肿（图3）。外院超声示双侧前臂上段伸侧皮下脂肪层探及不匀质低回声区，范围42 mm×8 mm（右），25 mm×7 mm（左），26 mm×5 mm（左），边界清，彩色多普勒示其内血流信号丰富。2016年5月17日外院行左侧前臂皮下结节切除术，病理结果（图4）为非干酪样坏死性类上皮肉芽肿，大小较均匀一致，PAS及抗酸染色均为阴性；我院病理科会诊（前臂结节）符合结节病。考虑患者结节病可能性大，6月3日加用泼尼松（30 mg，1次/d）口服，口服1个月后，7月3日减量（25 mg，1次/d），此后建议每10天减半片，患者未遵医嘱减量，继续服用25 mg至2016年9月复诊时。经激素治疗后，自觉呼吸困难好转，右侧前臂皮下结节明显缩小，复查超敏C反应蛋白1.8 mg/L（正常参考值：<8 mg/L），ACE为45 U/L（正常参考值：0~55 U/L）。复查胸部CT（图5，6）可见纵隔肺门多发淋巴结较前增大，最大者短径约18 mm。建议继续泼尼松25 mg规律减量，2个月后复查。2016年11月复诊，右前臂皮下结节消失。胸部CT（图7，8）可见纵隔肺门淋巴结较前进一步增大，最大者短径约21 mm。由于患者在诊断“结节病”服用激素后，皮下结节缩小消失，但纵隔肺门淋巴结进行性增大，结节病诊断存疑，2016年11月11日行第二次支气管镜检查。镜下见右主支气管、右上叶中间段分嵴、右下叶基底段开口等处黏膜多发白色结节（图9），黏膜活检示慢性炎。EBUS-TBNA穿刺N4R和N8淋巴结，淋巴结穿刺涂片镜下见淋巴细胞、上皮样细胞及多核巨细胞；穿刺病理（图10）中见淋巴细胞团及上皮样细胞肉芽肿结节，伴纤维组织增生，未见坏死，特染显示PAS染色（-），抗酸染色（-），六胺银染色（-），符合肉芽肿性病变。右肺中叶外侧段BALF送检病原学涂片、培养均为阴性。因临床不能完全除外合并结核感染，2016年11月8日泼尼松减量为15 mg（1次/d），1周后减量为10 mg（1次/d）维持2个月，于2017年2月停用。同时于2016年11月23日加用四联抗结核治疗。具体为：异烟肼0.3 g（1次/d） 利福平0.45 g（1次/d） 乙胺丁醇0.25 g（3次/d） 吡嗪酰胺0.5 g（3次/d）口服。2016年12月因高尿酸血症停用吡嗪酰胺改为三联抗结核治疗。先后于2017年2、9月及2018年4月（图11，12）复查胸部CT显示纵隔肺门淋巴结进行性缩小。于2018年5月抗结核治疗满18个月后停药。此后患者在呼吸科门诊规律随访，无呼吸道症状，皮肤无结节、皮疹。末次随访时间为2021年10月，胸部CT（图13，14）示纵隔肺门淋巴结大小稳定。
讨论
张婷（呼吸与危重症医学科）：中年男性，慢性病程，病程分为两个阶段。第一阶段临床主要表现为纵隔肺门淋巴结肿大，伴皮下结节，皮肤和纵隔淋巴结活检病理提示肉芽肿病变。鉴别诊断包括：（1）结节病：该患者影像表现为纵隔及双肺门淋巴结增大，血清血管紧张素转化酶升高，BALF细胞分类淋巴细胞比例显著增高（51%）且CD4 /CD8 T细胞>4.0，皮肤结节病理与同期TBNA病理均见到肉芽肿性病变，以上特点符合结节病。结节病是一种病因不明的多系统受累的肉芽肿性疾病，目前认为遗传易感个体在受到抗原刺激后，活化的CD4 T细胞继续分化并分泌干扰素-γ等多种炎性介质，导致促炎和抗炎机制失衡形成肉芽肿［1, 2, 3］。（2）特殊感染：结核、非结核分枝杆菌、真菌等。在国内最常见、最需要鉴别诊断的是淋巴结结核：患者PPD试验阴性，T-SPOT.TB阴性，且支气管镜BALF无结核感染证据，所有活检标本的特殊染色未见抗酸杆菌，因此结核证据不足。（3）肿瘤或淋巴增殖性疾病：穿刺活检未发现相关证据。该患者临床、影像、病理均支持结节病诊断，给予中等量激素［4］口服治疗。第二阶段，激素治疗后，患者ACE水平下降，皮肤结节缩小消失，但纵隔及肺门淋巴结逐渐增大，需重新进行鉴别诊断。重复支气管镜仍无结核感染依据，淋巴结穿刺病理表现为非坏死性肉芽肿病变且抗酸染色阴性。激素治疗后皮肤结节表现与纵隔肺门淋巴结矛盾，难以用结节病解释。结核相关检查虽多次为阴性，但仍然无法完全除外结核。
高莉（医学影像科）：患者第一份胸部增强CT（2016年5月）显示淋巴结之间相互不融合，增强后亦未见坏死，总体强化不明显，分布对称，符合结节病特点。结节病患者出现淋巴结受累后增强CT可出现强化，提示高炎症状态，对激素反应较好。患者纵隔肺门淋巴结的总体强化不明显，推测可能与炎症状态不高相关。经糖皮质激素治疗后，纵隔及肺门淋巴结较前增大，且密度较前增高。患者后期在加用抗结核治疗后，淋巴结较前逐渐缩小，治疗反应不符合结节病，诊断需要结合临床综合考虑。
张婷（呼吸与危重症医学科）：患者按照结节病用激素治疗后效果不佳，临床上确实要和结核感染鉴别，诊断结核感染的手段一方面是抗酸染色、结核分枝杆菌DNA测定、Xpert等，另一方面要回归病理，病理科老师能否从淋巴结及皮肤结节的病理表现中提供鉴别诊断的线索。
冯瑞娥（病理科）：外院前臂皮肤结节活检病理显示：真皮及皮下脂肪层可见多发肉芽肿结节，结节大小匀称，边界清楚，未见坏死，周边少许的淋巴细胞浸润。第一次气管镜N7淋巴结穿刺病理可见少许上皮样细胞肉芽肿结节，未见坏死，与皮肤结节显微镜下表现一致；第二次行气管镜N4R和N8穿刺病理与第一次相似，为非坏死性肉芽肿结节，特染（TB、六胺银、PAS）阴性；支气管黏膜活检显示慢性炎症，黏膜未见肉芽肿病变。综上，该患者皮肤及淋巴结病理均符合肉芽肿性疾病，倾向于结节病，需要结合临床进一步鉴别增殖性结核。
田欣伦（呼吸与危重症医学科）：从临床前半部分病程的特点和病理诊断上，结节病的可能性更大。但在后期病程中，加用抗结核药物治疗并逐渐减停激素后患者的淋巴结确有缩小，随访病情稳定，使得诊断上需要考虑结节病合并结核感染。临床上结节病合并结核的病例相对少见。对于该例患者而言，如果未加用抗结核药物，淋巴结是否也可以自行缓解无从证实。
朱元珏（呼吸与危重症医学科）：病理支持结节病诊断，纵隔肺门淋巴结对糖皮质激素治疗反应不佳。抗结核治疗后，纵隔肺门淋巴结明显缩小，可能是抗结核治疗有效，也可能是结节病的自限性所致。
张婷（呼吸与危重症医学科）：患者加用糖皮质激素后淋巴结逐渐增大，可能是结节病合并结核感染，或者是在激素治疗结节病过程中潜在的结核感染复燃。但临床上确实缺乏结核感染的病原学证据，因此后续的治疗决策相对困难。出现此种情况，部分医师可能会选择临床观察，也有医师可能会考虑结节病激素治疗效果不佳加用免疫抑制剂，还有医师可能会选择经验性抗结核治疗，每种选择都有其理由［4］。
刘鸿瑞（病理科）：本例患者更倾向于结节病合并结核感染，不除外患者在激素治疗结节病过程中结核活动的可能性。1987年我科曾分析过1964—1985年间北京协和医院结节病患者的组织标本26例［5］，活检材料多数为淋巴结，其中有2例（8%）结节病患者分别在淋巴结和皮肤结节中找到抗酸菌，考虑为结节病合并结核。根据结节病病理形态学上的观察，我们认为典型结节病的病理组织学有以下几个特点［5, 6］：（1）非干酪样坏死性上皮样细胞肉芽肿，其大小较一致分布均匀，这种现象在淋巴结、肺组织内的病变表现较为明显；而结核病变在低倍镜下观察往往表现为大小不等的结节，结节之间相互融合的现象较为明显，并有大小不等的干酪样坏死区；（2）结节病变中每个结节网织纤维较完整，在结节内亦有嗜银纤维并与结节周围有连接融合的现象；（3）结节间有无细胞的玻璃样变之胶原纤维，这在结核病的结节周围是很少见；（4）抗酸染色找不到抗酸菌。所以结节病和结核是两种独立的疾病，但有时两者可以同时存在。对于结节病合并结核，国内外多以个案报道为主，1998年俄国学者［7］曾报道约0.63%的结节病患者同时患有活动性结核。1987年Lemley和Katz［8］报道系统性结节病患者同时患有关节结核的病例。在诊断结节病前需要先除外结核，如果从病理上不能区别，应如实反映患者的病理特征，结合临床进行其他多项检查，来进一步鉴别。
许文兵（呼吸与危重症医学科）：复习本例患者的诊治经过，在激素治疗过程中，纵隔肺门淋巴结较前增大，第二次TBNA病理仍然是相同的结果。该患者皮肤表现和病理以及对激素治疗反应良好，符合结节病；而纵隔淋巴结临床转归与皮肤不同，激素治疗无效，停激素、加用抗结核治疗后有效；因此不能除外结节病合并结核。该患者PPD、血T-SPOT.TB、BALF、组织病理中结核相关检查均为阴性，临床上的确缺乏确凿的结核证据。但是结合前面病理科刘鸿瑞教授所述我院经验以及国外文献，结节病和结核可出现于同一患者的不同部位，该患者淋巴结穿刺小标本阴性不能完全除外结核感染，也许完整淋巴结活检会有阳性发现，或者该患者体内存在隐匿结核病灶，引起了全身结节病样表现。该患者抗结核治疗有效，从治疗反应来看也提示结核感染的可能。
冯瑞娥（病理科）：当病理表现为上皮样肉芽肿，需要结合临床进行充分鉴别诊断，包括：结核或者其他特殊感染如非结核分枝杆菌、真菌、放线菌、诺卡菌等，结节病，职业、结缔组织病、药物相关肺损害，以及淋巴瘤等［9］。本例患者的临床表现、实验室检查包括ACE升高、皮肤结节及淋巴结病理均为非坏死性肉芽肿结节，抗酸染色阴性，更倾向于结节病，但在治疗过程中纵隔淋巴结增大到底是结节病对糖皮质激素治疗不敏感还是合并结核从病理上进行鉴别诊断有困难。患者纵隔增大淋巴结的性质及如何处理可能存在不同看法：如（1）结节病对激素抵抗，但后续治疗中未加强结节病治疗反而好转不支持这种假设；（2）结节病合并结核感染，或者是结节病激素治疗后潜伏结核复燃。对于后者需积极查找结核感染证据。实际临床工作中，保守的医师或许会选择共同治疗。
彭敏（呼吸与危重症医学科）：本例患者的皮肤表现也值得探讨。皮肤结核是结核病的相对少见表现，通常被分为真正皮肤结核病和结核疹［10］。前者可有结核性脓肿等多种表现形式，而后者则是分枝杆菌抗原所致的超敏反应。该患者的皮肤结节病理为肉芽肿性病变，未见坏死，特殊染色也未发现病原微生物，这些病理学表现并不能严格区分出皮肤结节病或结核感染超敏反应。患者在糖皮质激素治疗后皮肤结节缩小消失的情况下，出现纵隔淋巴结进行性增大，停止激素治疗，而转为诊断性抗结核治疗，从鉴别诊断角度来说是可取的。本例患者经过反复全面检查，包括两次支气管镜TBNA病理及病原菌检查，均没有发现结核感染直接证据。面对困难的临床决策，可有多种选择：或者是加强结节病治疗，增加免疫抑制剂；或者是试验性抗结核治疗；或者是再次进行创伤性更大的活检。跟患者充分交代病情获得知情后，同意试验性抗结核治疗，病情好转。既解决了患者的问题也避免了进一步有创检查。
施举红（呼吸与危重症医学科）：大家对这个病例讨论的很热烈，也很激烈，发表了各自的观点及看法，讲得都非常好。这个患者从临床表现、影像表现、病理镜下所见及皮肤对激素治疗反应均符合结节病，没有争议。但是激素治疗过程中，患者纵隔肿大淋巴结对激素反应不佳，呈进行性增大，与皮肤结节的治疗反应相反，后续给予抗结核治疗后好转。纵观整个过程，个人倾向于本例是结节病合并结核可能性大。国内学者［11］曾用即时荧光聚合酶链反应法检测了结节病患者活检样本中特异性结核分枝杆菌复合物IS6110DNA片段，发现50%结节病患者的淋巴结标本阳性，推测结核分枝杆菌在结节病的发病过程中发挥着重要作用，有可能是引发结节病的始动因素之一。
结核感染在中国是一个绕不开的话题，2016年估算中国的潜伏结核感染人数约为3.5亿［12, 13］。
病原菌的检测对感染性肺肉芽肿性疾病的确诊非常重要，临床和病理科都应尽力寻找病原菌证据，随着医学发展日新月异，检验技术不断提高，我们有更多的寻找结核感染的手段，如支气管肺泡灌洗液宏基因组二代测序（mNGS）检查［14］，肺组织基因测序等。在充分寻得结核感染证据后进行治疗，使诊治过程更加完善。
回顾讨论这个五年前的病例，也从另一个侧面说明随着医学科学的迅猛发展，临床医生从依靠经验诊治患者的年代迈向了精准个体化诊治的时代。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献略
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