「流感」这个词首次出现于1357年，源自于意大利语「influenza」。之所以用这个词来描述流感，原因可能是因为流感与寒冷天气（influenze di freddo）有关。在人类尚未发明疫苗之前，每次流感大流行都会让数以万计的人失去性命。而1918年的西班牙大流感更是让这个数字高达千万。
1918年3月4日，一处位于美国堪萨斯州的军营发生流感，接着中国、西班牙、英国都相继出现患者。起初的症状只有头痛、高烧、肌肉酸痛和食欲不振而已，但疾病的继续发酵却成为了全人类的噩梦。其名字的由来并不是因为此流感从西班牙爆发，而是因为当时西班牙有约800万人感染了此病，甚至连西班牙国王也未能幸免。
这场流感发于春季，秋季便在全球大量爆发。那一年8月，刚离开西非国家狮子山共和国的英国船上，75%的船员被感染，7%死亡，另外多艘船只也发生了类似的情况。秋季的这一波流感和过去不同，在20~35岁的青壮年中死亡率特别高，除了高烧头痛外，还有脸色发青和咳血等；流感往往引发并发症而导致死亡，以肺炎最多。
许多城市限制市民前往公共场所，电影院、舞厅、运动场所等都被关闭长达超过一年。西雅图的电车服务员拒绝没有口罩的乘客搭乘。同年10月是美国历史上最黑暗的一个月，20万美国人在这个月死去，1918年美国的平均寿命因此比平常减少了12年。
第三波流感在大约1919年冬季开始出现在许多地方，又从1920年春天起逐渐神秘地消失（除了澳大利亚和夏威夷之外）。这场流感漫延全球，从阿拉斯加的爱斯基摩部落到太平洋中央的萨摩亚岛，无一幸免。许多爱斯基摩部落更是一村一村的死绝。亚马孙河口的马拉若岛是当时世界上唯一没有感染报告的人口聚集地。
这场西班牙流感在约6个月内夺去最保守估计2500万~4000万（另一说7000万~1亿）条生命，比持续了52个月的第一次世界大战死亡人数还多。此外此流感也是第一次世界大战提早结束的原因之一，因为各国都已没有额外的兵力作战。也正是由于第一次世界大战刚刚结束，大部份国家都没有详细的疫情统计资料。
当时的医学界还没有发现病毒，以为这是一种细菌造成的传染病，因此并不了解为什么这场流感会这么致命。后来有许多科学家想知道为什么此病毒会如此致命，但都不成功，一是因为其危险性，二是因为当时的所有遗体都已用火处理掉。直到1933年，英国科学家再一次发现并从人身上分离出了这种病毒，命名为H1N1。
