2006年，李毓芬因与邓超、殷桃、张晨光共同出演现代情感剧《新昨夜星辰》而出道演艺圈。‘’
2008年，李毓芬参加了上海东方卫视举办的《我型我秀》综艺比赛；同年，李毓芬又与徐熙媛、何润东、黄晓明合作出演了根据内地作家明晓溪同名小说改编的都市言情剧《泡沫之夏》，李毓芬在剧中饰演了欧心雅。
2010年，李毓芬与宋米秦、郭雪芙组成Dream Girls团体正式进军歌坛。
2011年，李毓芬随Dream Girls发行了首张团体EP《美梦当前》[2]；随后，李毓芬又与胡宇崴、朴信惠、邵翔合作主演了根据日本漫画家畑健二郎的同名漫画改编的都市偶像剧《旋风管家》。
2012年，李毓芬先是与蔡淑臻、路斯明、李维维合作出演了爱情偶像剧《半熟恋人》、；之后，李毓芬又与邱泽、赖雅妍、郭雪芙联袂出演了都市爱情剧《螺丝小姐要出嫁》，李毓芬在剧中饰演了个性天真浪漫的钟小可。
2013年，李毓芬先是与林佑威、张熙媛、杨晨联袂主演了现代都市剧《涛女郎》，李毓芬在剧中饰演了为爱忍辱负重的女主角田心。
2014年，李毓芬又与炎亚纶搭档主演了都市爱情剧《爱上两个我》，李毓芬在剧中饰演了美丽不服输的女主角陶乐思。
2015年，李毓芬与林佑威搭档主演了科幻偶像剧《来自未来的史密特》 。
2016年，李毓芬加入了索尼音乐并发行了音乐单曲《是我不够好》
李毓芬还与张睿家搭档主演了现代剧情片《最完美的女孩之另一个我》，而这也是其演艺生涯的首部电影作品 。
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