褪黑素是一种吲哚类神经内分泌激素，化学成分是N-乙酰-5-甲氧基色胺，在人体内具有重要生理作用，如调节生物钟节律、调节代谢、抗氧化、调节生殖功能等。有研究发现，褪黑素可能具有镇痛作用。这一发现引起许多学者的兴趣。目前，非甾体抗炎药和阿片类药物是疼痛治疗中的主力军。在多年的临床实践中，人们也逐渐发现这些药物的诸多不良反应。褪黑素作为一种人体内生理状态下发挥重要作用的激素，如果能够发挥镇痛作用，未来或许有可能作为新型镇痛剂，以较小的不良反应达到较好的镇痛效果。因此，近年来褪黑素的镇痛作用越来越受到关注。本文就褪黑素镇痛研究进展做一综述，以期为褪黑素用于疼痛治疗提供参考。
褪黑素概述褪黑素是一种亲脂兼部分亲水性化合物。在脊椎动物中，褪黑素主要由松果体合成分泌。松果体分泌褪黑素途径为：眼球视网膜-视交叉上核-室旁核-下丘脑外侧区-下行通路-脊髓中间带外侧柱-交感神经颈上神经节-松果体，其分泌水平与光照信号有关，有昼夜节律和季节节律性。除松果体外，胆汁、骨髓、胃肠道、肾皮质、肺、视网膜和淋巴细胞等部位亦可少量合成褪黑素。褪黑素前体是色氨酸，通过酶促羟化和脱羧反应变成5-羟色胺，在N-乙酰转移酶和羟基吲哚-O-甲基转移酶先后作用下，转变为N-乙酰-5-甲氧基色胺，即褪黑素。
褪黑素代谢主要在肝脏和脑中进行，其主要降解场所是肝。在肝脏，褪黑素在微粒体作用下转化成6-羟褪黑素，后者70%～80%与硫酸根结合，小部分与葡萄糖醛酸结合，通过尿液排出体外。另有小部分褪黑素3位侧链发生氧化，生成甲氧基吲哚乙酸，还有少量褪黑素通过去甲基化途径代谢。
褪黑素镇痛作用之临床研究1.褪黑素与急性痛
Caumo等对59例接受经腹子宫切除术的患者随机分组，分别给予褪黑素或氯压定治疗，主要观察指标为患者疼痛程度和镇痛药物消耗量，次要观察指标为焦虑评估。结果发现，两种药物均发挥术后抗焦虑作用、减少患者术后镇痛所需的吗啡量。Gitto等评价褪黑素对新生儿操作性疼痛治疗作用，将准备接受气管插管的60例新生儿分为两组，一组给予常规镇静药物，另一组联合褪黑素，结果显示联合褪黑素组有更好的镇静和镇痛效果。
Marseglia等也开展了一项类似研究。他们纳入60例1～14岁准备接受抽血操作的儿童。在抽血前30 min，一组给予褪黑素，另外一组给予安慰剂。结果显示给予褪黑素能明显减轻抽血时的焦虑和疼痛。然而也有不同结果的研究，Andersen等进行了一项纳入29例志愿者的临床研究，结果却发现在皮肤热痛觉模型中，褪黑素并没有发挥镇痛作用。上述这些研究说明，褪黑素或许可以作为镇痛药物，用于急性疼痛的镇痛治疗。
2.褪黑素与腰背部疼痛
Kurganova等评价了褪黑素对慢性腰背部疼痛的作用。研究者纳入120例腰背部疼痛患者，随机分为两组。一组给予标准治疗，一组给予标准治疗联合褪黑素。结果显示褪黑素与常规镇痛药合用能增加镇痛效应。此后，该研究团队又开展了一项类似研究，纳入178例慢性腰背部疼痛患者，分为六组，对照组三组分别给予盐酸氨基葡萄糖和软骨素，双氯酚氨，或二者联用，实验组则在此基础上联合褪黑素3 mg。结果发现，无论静息痛或活动痛，实验组较对照组均明显减轻；疼痛对实验组患者白天活动影响更小；实验组焦虑和抑郁症状有缓解，且睡眠得到改善。因此，认为褪黑素可作为慢性腰背部疼痛的新型辅助镇痛药物。
3.褪黑素与头痛
有研究显示褪黑素对偏头痛有镇痛作用。Peres等开展了一项纳入34例偏头痛患者的临床研究，每日口服3 mg褪黑素连续3个月，患者的偏头痛发作频率降低、程度减轻，且发作时持续时间缩短。Masruha等发现，偏头痛患者的褪黑素分泌水平低于健康对照，比较了146例偏头痛患者和健康者尿液中褪黑素代谢物的水平，发现偏头痛患者显著低于健康受试者。由此可推测，偏头痛发生与褪黑素水平具有相关性，或偏头痛影响褪黑素代谢，补充外源性褪黑素可成为偏头痛的治疗手段。
除了偏头痛，Leone等也发现褪黑素对丛集性头痛有镇痛效果。丛集性头痛患者每天服用褪黑素10 mg，头痛发生的频率降低，程度减轻。Peres等发现丛集性头痛患者在夜间或者头痛发作时，褪黑素的分泌水平降低。因此，目前的证据倾向于褪黑素对偏头痛或者丛集性头痛有镇痛作用，褪黑素或许可以用于这两种头痛的镇痛治疗。
4.褪黑素与纤维肌痛
Wikner等检测16例纤维肌痛患者和健康受试者尿液中褪黑素浓度，发现纤维肌痛患者尿液中褪黑素浓度显著低于健康者。Citera等给21例纤维肌痛患者每天口服3 mg褪黑素，4周后患者疼痛缓解，睡眠改善。Levin等给11例纤维肌痛患者减量口服褪黑素（每日1.5 mg），连续10天，患者报告疼痛减轻、白天手运动功能改善、睡眠改善。
Hussain等对101例纤维肌痛患者采用氟西汀单药、氟西汀联合褪黑素治疗，结果显示联合组患者的焦虑、抑郁等症状改善更为明显。Zanette等研究发现阿米替林联合褪黑素治疗纤维肌痛优于单药阿米替林，患者疼痛、晨僵及睡眠障碍等症状缓解更显著。
5.褪黑素与肠易激综合征
生理状况下胃肠道可分泌少量褪黑素，提示褪黑素可能参与胃肠道维持正常生理功能。部分临床研究显示，肠易激综合征患者给予外源性褪黑素，能控制患者症状，给患者带来获益。
Lu等以褪黑素（3 mg）治疗肠易激综合征，治疗8周后发现，服用褪黑素患者较安慰剂组疼痛明显减轻。Saha等研究发现褪黑素不仅缓解胃肠道症状，对焦虑症状亦有缓解作用。
.小结与展望综上所述，目前已有大量研究在动物实验和临床试验中证实了褪黑素对多种类型疼痛具有镇痛效应。但是，其镇痛机制仍不清楚，临床试验结果也不完全一致，需要更多研究探索其作用机制，证实其临床疗效。随着研究深入，褪黑素有望成为新型有效的、不良反应更小的镇痛药物，在疼痛患者的辅助镇痛治疗中发挥独特作用。
来源：余智操,王祥旭,张红梅.褪黑素镇痛效应研究进展
围术期医学论坛（zhwsyxlt）
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