胰岛素的研究进展及应用（EASD2022）

*仅供医学专业人士阅读参考

EASD大起底、真实世界研究大揭露，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液或成短期胰岛素强化后序贯治疗的合适选择！

引言

我国的糖尿病患病率已达到11.2%，其中2型糖尿病（T2DM）患者超过90%，整体糖尿病人群的血糖控制达标率尚不足50%^[1]。

高血糖对靶器官的损害具有代谢记忆效应，早期持续的血糖优化控制对减少远期并发症具有重要意义。短期胰岛素强化治疗是强化血糖控制的重要方法之一，但也并非长久之计^[2]。短期胰岛素强化治疗的后续血糖管理该如何进行？如何选择序贯治疗药物？是内分泌领域尤为关注的话题。

结合今年的欧洲糖尿病研究协会（EASD）大会新鲜出炉的前瞻性研究、既往循证证据以及共识，让我们一起看看短期胰岛素强化治疗后续的故事。

循证为基，序贯治疗新选择

▌ EASD新证据

2022年EASD大会上，一项前瞻性研究新鲜出炉，旨在评估接受胰岛素强化治疗以纠正严重高血糖的T2DM患者中早期转换为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液（IDegLira）降血糖的有效性和安全性^[3]。

研究纳入人群为应用基础 餐时胰岛素（人胰岛素）治疗方案以纠正严重高血糖[糖化血红蛋白（HbA_1c）>11%或HbA_1c>9%，伴有高血糖症和/或空腹血糖>13.9mmol/L或随机血糖>16.7mmol/L]的患者，当血糖范围低于10mmol/L后，即可应用IDegLira替代基础 餐时胰岛素治疗方案。既往未起始胰岛素治疗的患者，若C肽值>1.1ng/ml，强化治疗期间胰岛素日剂量<60IU、胰岛素需求<0.6IU/kg，通常在实施强化治疗第一周实现早期转换。73名成年T2DM患者接受了在强化治疗后早期使用IDegLira的方案，其中55名患者（62%为新诊断T2DM，平均年龄为60.4±13岁，49%为女性，平均体重指数为30.8±6.1kg/m²）参与进数据统计中。

研究结果提示，转换为IDegLira治疗4个月后，患者HbA_1c从基线时的12.3±1.8%降至6.3±0.9%（p<0.0001，图1），体重从87.6±17.9kg降至86.2±16.9kg（p=0.299），用药剂量从平均每日基础 餐时胰岛素剂量42.4±10.3IU变为20.6±5.7单位的IDegLira（图2）。不良事件（AE）发生较少，未发生严重AE。在治疗4个月后随访时，HbA_1c<7%且无低血糖的个体比例为73%。

图1 转换为IDegLira方案治疗4个月后，HbA_1c水平显著下降

图2 转换为IDegLira方案治疗4个月后，每日降糖药总剂量减少

由此可见，在特定的T2DM患者中，使用胰岛素强化治疗纠正严重高血糖症后，早期使用IDegLira降糖可在短期内带来显著的血糖改善，且安全性良好。

▌ 真实世界研究

通过今年EASD大会上发布的前瞻性研究的结果，不难看出，IDegLira或可作为胰岛素强化治疗后续方案的药物选择之一。不局限于胰岛素强化治疗后，应用多种方案治疗的患者均可转换为IDegLira，并从中获益。

实践出真知，一项在欧洲开展的多中心、回顾性EXTRA研究^[4]，评估了IDegLira在真实世界成人T2DM患者中应用的疗效。该研究纳入611例既往应用不同降糖方案的患者，在转换为IDegLira之前，纳入患者分别采用每日多次胰岛素注射联合口服降糖药（OAD）、胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）联合OAD、胰岛素联合OAD或GLP-1RA治疗。

研究结果显示，转换为IDegLira方案治疗6个月后，HbA_1c水平显著下降（降幅达0.9%，p＜0.0001，图3），且患者平均体重较基线下降（p＜0.05），患者总体低血糖（总体、非严重、夜间）发生率较基线降低82%[相对危险度（RR）=0.18，p＜0.0001]。除此之外，基线时接受胰岛素及GLP-1RA治疗的患者，在治疗6个月后，每日胰岛素总剂量减少9.2IU（图4），GLP-1RA剂量由1.3DDD，减少至1.0DDD（p＜0.0001）。

注：MDI：每日多次胰岛素注射；*p<0.0001

图3 转换为IDegLira方案治疗6个月后，HbA_1c水平显著下降

图4 转换为IDegLira方案治疗6个月后，每日胰岛素总剂量减少

基于真实世界研究我们可以看到，无论是既往应用OAD、GLP-1RA以及胰岛素治疗的T2DM患者，联合或转换为IDegLira的治疗方案均表现出了一致的临床有效性和安全性。本次EASD公布的结果和EXTRA研究结果多方面、多层次不谋而合，为IDegLira再添新证，证实了其在不同方案转化后续治疗中的疗效。

共识推荐，合理制定后续策略

在胰岛素强化治疗方面，我国也早有探索。短期胰岛素强化治疗被系统引入T2DM的管理已将近20年，被我国指南推荐也近10年。短期胰岛素强化治疗是指在生活方式干预的基础上，通过每日多次（3~4次）皮下注射胰岛素或使用胰岛素泵持续皮下胰岛素输注（CSII），使血糖快速达标的一种治疗方法。为了加速将临床证据向临床实践转化，有关指导意见和专家共识也相继涌出^[5]。

关于短期胰岛素强化治疗的适用人群和治疗后续方案的选择早已有迹可循。我国制定的《2型糖尿病短期胰岛素强化治疗专家共识（2021年版）》（以下简称《专家共识》）明确指出，新诊断的T2DM患者当HbA_1c≥9.0%或空腹血糖≥11.1mmol/L，或伴有明显高血糖症状时可采用短期胰岛素强化治疗；正在接受降糖药物治疗持续3个月以上，出现血糖明显升高、血糖波动较大或出现高血糖症状甚至酮症的T2DM患者，可进行短期胰岛素强化治疗^[5]。

关于后续方案的选择，《专家共识》表示，在临床实际工作中，需根据患者对强化治疗后的结局进行预判，同时考虑患者的年龄、病程、血糖特点、胰岛功能、糖尿病并发症和伴发疾病等情况选择后续治疗方案。对于不同类型的患者，《专家共识》给予了不同推荐^[5]，在新诊断的T2DM患者中，推荐优先选用二甲双胍为基础的单药或联合降糖治疗，并根据指南进行升级，以维持长期的血糖控制；对于强化治疗前使用OAD治疗但原方案不能维持降糖疗效的患者，可转换为基础胰岛素联合OAD治疗方案或基础胰岛素联合GLP-1RA治疗（图5）。

图5 短期胰岛素强化治疗后续方案选择

基础胰岛素联合GLP-1RA治疗是一种近年来新兴的治疗方案，该方案的作用原理是通过作用于双受体“胰岛素受体和GLP-1受体”体现出来的。相较于单一药物联合治疗降糖治疗效果更好、体重增加风险更小、低血糖发生率更低。IDegLira是全球首个基础胰岛素GLP-1RA注射液，其刚好契合“双受体”作用机理，可针对T2DM多个靶器官发挥“机制互补”的调节代谢作用，从而实现IDegLira在降糖治疗中的“增效减副”，不失为强化治疗方案后一新兴选择。

小结

在临床实际工作中，影响血糖控制的因素很多。总体而言，T2DM患者胰岛素强化后续治疗方案如何选择，哪种方案更加优化，尚需更多更长期的临床研究进一步探索和验证。本次EASD发布的前瞻性研究为我们揭示了一种新型制剂——IDegLira在胰岛素强化后续治疗中的有效性和安全性，期待未来有更多的循证证据可以证实其转换治疗后的疗效，造福更多患者。

参考文献：

[1].Wang L, Gao P, Zhang M, et al. JAMA,2017, 317(24):25152523.

[2].中国胰岛素分泌研究组.中华糖尿病杂志，2021，13(10):949-959.

[3].EASD 2022.Early deescalation with IDegLira in patients with type 2 diabetes using short-term intensive insulin therapy to correct severe hyperglycaemia

[4].Price H, et al. Diabetes Obes Metab. 2018 Apr;20(4):954-962.

[5].《2型糖尿病短期胰岛素强化治疗专家共识》编写委员会.中华糖尿病杂志，2022，14(01):21-31.

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