引言
本案讲述的这位老年男性患者，是因头晕、呕吐、发热在神经内科就诊，诊疗过程中排查胸部CT时发现双肺少许炎症。然而，经过抗感染治疗后，肺部病灶不但未吸收反倒出现进展，症状加重至无法下床行走。这个影像学表现轻微的肺炎为何治疗效果如此不佳？他会是中枢神经系统疾病吗？或者是隐藏着某种特殊病原体？还是某种非感染性疾病作祟？……
临床中，可能我们会遇到非常多类似的案例，看似十分普通寻常的疾病，由于患者的个体情况差异可能导致情况突然变得棘手，这位患者在诊治过程中还出现了肝损、低蛋白血症、电解质紊乱，若不能尽快探明真凶，他极有可能进展为重症甚至危及生命。面对与影像学表现不相符的临床症状和抗感染治疗的失败，疑案追踪到最后才揭开谜团，回顾整个探案过程，一条本可以早发现的重要线索竟成关键突破口，它本可能大大缩短诊断的求因过程！
皮质下动脉硬化性脑病、脑多发缺血、腔隙性梗塞灶，肝内钙化灶……高龄让他多种疾病集中暴发？乏力、头晕不能缓解与多年饮酒有关？
患者是一位71岁的男性，去年6月份，在没有明确诱因的情况下出现头晕、乏力症状，行走时步态不稳，需人搀扶，同时还伴有恶心、呕吐现象。出现这些症状，患者家属很快就想到了是否脑血管问题，遂带着患者首先来到当地A医院神经内科就诊。接诊医生给予头颅CT检查，提示为「皮质下动脉硬化性脑病」，其余未见明显异常。按常理讲，七旬老人发生脑血管方面疾病并不罕见，患者家属并未多想，接受了神经内科医生给予的对症支持治疗方案，然而治疗后，患者的症状未见好转，并于次日开始出现高烧，体温最高39℃，伴畏寒、腹泻，解水样便。患者无鼻塞、流涕、咽痛，无咳嗽、咳痰、胸闷、气促等症状。
思考题：因患者高龄且严重不适，次日送至当地B医院（A医院的上级医院）就诊，如果您是接诊医师，结合患者临床表现和就诊经历，首先会考虑哪个系统疾病？
B医院接诊医师根据患者发热、呕吐、腹泻等症状，与头颅CT表现不符，考虑需明确有无消化系统相关疾病，遂完善腹部CT，仅显示肝、肾囊性灶，肝内钙化灶，血常规：WBC 12.22×10^9／L，N 82.3％。接诊医生给予了头孢菌素经验性抗感染及止吐、止泻等对症支持治疗2天。治疗后，患者体温降至正常，但乏力、头晕症状始终不能缓解，精神疲软，并且已经无法下床行走。
思考题：患者目前体温降至正常，腹泻控制，但头晕加重，无法下床，家属又将患者辗转送至我院，如果您是接诊医师，您会考虑完善哪些检查协助诊断？
我院接诊医师考虑到患者是以神经系统症状为主要临床表现，首先需要进一步明确他有无颅内病变，遂完善头颅MRI检查。结果显示「脑多发缺血、腔隙性梗塞灶」。复查血常规：WBC 5.6×10^9／L，N 69%；血生化检验显示：谷丙转氨酶93U/L，白蛋白 25.0g/L，钾 3.41mmol/L，钠 129mmol/L。
鉴于患者经门急诊治疗头晕、乏力症状未得到缓解，并且出现了低蛋白血症、低钾低钠血症及肝功能异常，一般情况差。2021年6月23日，将患者收入我院神经内科病房住院治疗。
查既往史：患者有糖尿病病史2年，口服二甲双胍，不经常监测血糖；有高血压病史10余年，最高170/95mmHg，服用缬沙坦控制，血压控制良好；否认其它既往史。查个人史：患者有饮酒嗜好40年，每天饮黄酒1.5斤，1年前戒酒；无吸烟嗜好。婚育史、家族史无特殊。
检查后排除中枢神经相关疾病，是周围神经病变吗？患者入院前就曾发生高烧，现又再次发生高烧，「矛头」立即转向肺部感染性疾病
患者此前的种种表现似乎都在提示着医生，这就是一个中枢神经相关疾病。但猜测归猜测，患者入院后立即完善所有检查项目。入院时体格检查：体温36.7℃，脉搏 72次/分，呼吸 18次/分，血压130/80mmHg，神志清楚，呼吸平稳，两肺呼吸音清，无干湿性啰音，心率90次/分，心律齐，腹部无压痛、反跳痛及肌紧张，双下肢无水肿。神经系统检查：神志清楚。言语流利，精神萎软，定向力、理解力、记忆力、计算力正常。颅神经相关检查均无异常。肌力5级，肌张力正常，四肢腱反射未引出，病理征阴性，宽基步态。
辅助检查：
入院前2021年6月19日查血常规：WBC 12.22×10^9／L↑，N 82.3％↑，余正常；上腹部CT：肝内钙化灶及囊性灶，左肾囊性灶；头颅CT：皮质下动脉硬化性脑病；心电图：窦性心动过速、频发房性早搏。
2021年6月21日查血常规：WBC 5.6×10^9/L，N 69%，RBC 4.17×10^12/L，Hb 129g/L，CRP 3.68mg/L。血生化：总胆红素 13.4umol/L，白蛋白25g/L↓，葡萄糖 10.3mmol/L，钾 3.41mmol/L↓，钠 131mmol/L↓。
入院后2021年6月24日查血常规：WBC 6.5x10^9／L、N 68.7％、Hb 135g/L、Plt 200×10^9/L。CRP 270.30mg／L↑。PCT 0.475ng/m。IL6 149.4pg／mL↑。血培养 未见细菌生长；细菌内毒素 ＜5pg/ml，真菌D-葡聚糖检测 ＜31.25pg/ml。
常规生化：丙氨酸氨基转移酶：146U／L↑、天门冬氨酸氨基转移酶：173U／L↑、葡萄糖：9.9mmol／L、尿酸：114umol／L、钠：126mmol／L↓、氯：92mmol／L、钙：2.05mmol／L、磷：0.38mmol／L。
出凝血功能：INR 1.21、PT活动度 69.9％、活化部分凝血活酶时间 42.3S、纤维蛋白原 8.67g／L、D-二聚体 2.17ug／ml、FDP：11.4mg／L。
肿瘤免疫：NSE：33.8ug／L↑、CA125：44.61U／m1↑，CEA、CYFRA211、AFP、CA199、SCC均正常。
思考题：参考病史以及以上辅助检查，您考虑患者疾病性质为何？倾向于感染性疾病？还是恶性肿瘤？还是风湿免疫相关疾病？还是电解质紊乱所致？
神经内科医生也一时无法确定病因，因此对其入院时的初步诊断为：1.乏力原因待查；2.肝功能不全；3.电解质紊乱：低钾、低钠血症；4.低蛋白血症；5.高血压病2级，很高危；6.2型糖尿病。
思考题：为进一步明确，又对患者行腰穿、脑积液常规、生化等检查均未见异常，如果你是主诊医师，现阶段考虑患者为何种疾病？
结合头颅MR结果和脑脊液检查，排除了中枢神经相关疾病，考虑为周围神经病。予以营养神经、纠正电解质紊乱、补充白蛋白、护肝、控制血糖等治疗。患者体温已降至正常数日，正在医生们已经忘记了既往发热，不再考虑感染性疾病时，患者突然再次出现高烧，体温升至40℃（图1），比入院前第一次高烧还严重。
图1：体温单：入院后体温变化
神经内科医生分析：患者以神经系统症状起病，并出现发热，经抗感染治疗一度体温降至正常，但入院后再次出现高热，虽无呼吸道症状，但仍需要排除肺部感染性疾病。
于是完善了胸片检查，结果显示：左肺中野条片状高密度影，左肋膈角变钝（图2）。
图2：左肺中野条片状高密度影，左肋膈角变钝。
胸部CT示双肺少许炎症，明确为肺炎，抗感染治疗后体温降至正常但很快又再次高烧，肺炎和胸腔积液均出现进展
从排除中枢神经相关疾病，考虑周围神经病，再到怀疑肺部感染，进而得到验证，整个过程还算顺利，判断比较及时，未耽搁太多时间。既然「矛头」现已明确转向呼吸系统疾病，为了进一步明确患者的肺部病变，转入我科后立即对患者行胸部CT检查（图3）。
图3：胸部CT：双肺炎症，左侧为主，左侧胸腔少量积液，伴局部肺不张，心包少量积液。
根据影像学结果更正诊断为：1.社区获得性肺炎 两侧；2.周围神经病；3.低蛋白血症；4.2型糖尿病；5.高血压病2级，很高危。至此，患者肺炎诊断明确，给予头孢他啶、左氧氟沙星抗感染治疗。2天后，患者体温降至正常，乏力、头晕症状较前有好转。
图4：体温单：抗感染治疗后体温变化
体温降至正常数天后，患者症状逐渐缓解，血常规未见白细胞升高，病情似乎再一次得到了控制。正当医生和患者松了一口气之时，又一个插曲出现了——常规复查肝功能显示ALT升至154U/L，较前明显升高，医生分析肝损加重首先考虑药物性所致，停用多种药物，抗生素仅保留头孢他啶单药抗感染。正在医疗工作有条不紊的进行时，患者再次于住院期间出现发热（图5），乏力症状明显，无法站立，同时再次出现头晕、恶心症状。
图5：体温单：患者再次发热。
为了解肺炎影像学变化情况，我们复查了胸部CT（图6、图7）。
图6：6月24日胸部CT
图7：7月6日复查胸部CT，显示双肺炎症、双侧胸腔积液较前进展。
看似明朗化的诊断又陷入困境，为何总是反复高烧？多种病因皆有可能，从何入手厘清头绪？哪种疾病可能性最大？
这样的诊治过程让我们也意识到这个肺炎不简单，每次治疗都看似有效，蹊跷的是高烧反复来袭，给之前的治疗无疑当头一棒。是判断失误吗？看似明朗化的诊断又陷入了困境。为什么患者总是反复高烧？这成为悬而未解的一个问号。多种病因皆有可能，又该从何入手来厘清头绪？
这个患者反复发热，胸部CT提示病灶进展，结合其病史及诊疗经过，团队考虑他可能存在以下几种情况造成治疗效果不佳：
一、病原体耐药：社区获得性肺炎以肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等感染多见，对于二代头孢、大环内酯类耐药多见。该患者为老年人，又有糖尿病史，因此不排除三代头孢耐药可能性；
二、特殊感染。我们能想到的病原体有以下这些：
1、结核杆菌：肺结核也可呈现与肺炎相类似的影像学表现，患者左氧氟沙星治疗后体温降至正常，停药后再次出现发热，影像学提示肺部病灶进展，同时合并胸腔积液，因此不排除结核杆菌感染；
2、真菌：患者有糖尿病史，免疫低下，为真菌易感人群，经抗感染治疗病情仍与反复，因此也不能排除是真菌性肺炎；
3、肺炎支原体、衣原体：患者高热，咳痰症状不明显，胸部CT显示双肺炎症，入院后多次查血常规白细胞无升高，因此肺炎支原体、衣原体感染也不能排除；
4、病毒：病毒感染可表现为单纯高热而无呼吸道症状，但病毒感染往往进展较快，抗生素治疗无效，此患者虽然起初抗菌治疗有效，但反复出现高热。会不会他同时又合并病毒感染呢？
三、菌血症：患者发热反复出现，有糖尿病史，免疫力相对低下，虽然一度血培养未见细菌生长，我们认为仍不能排除血流感染可能；
四、院内感染：虽然经抗感染治疗后患者症状缓解，但一直处于医院环境，不排除存在二次院内感染可能；
五、非感染性疾病：肺部非感染性疾病有时误诊肺炎，抗感染治疗效果差，因此我们又想到了以下疾病：
1、肺粘液腺癌也可以表现为与肺炎类似的影像学，也可表现为发热，临床实践过程及文献报道均有误诊先例；
2、肺栓塞也可以出现类似肺炎的梗死灶，临床上可以出现发热，此患者为老年人，又有糖尿病病史，为肺栓塞高危人群；
3、机化性肺炎可与社区获得性肺炎表现为异病同影，也可由感染诱发，糖皮质激素治疗效果好，而抗感染治疗效果差。
千头万绪的诊断思路瞬间引起了团队的大讨论，大家都有自己的见解，但最后我们根据患者「起病急、进展快」的特点，以及临床症状和影像学表现，整合了意见，认为在上述所有可能的病因当中，感染性疾病的可能性最大，并且首先要考虑特殊病原体感染或院内二次感染。那么，当前最应该做的是什么？就是尽快明确病原学，这是下一步治疗的关键。可是，患者始终无咳痰，我们无法留取气道分泌物标本进行相关病原学检测，又鉴于患者在病程中消耗明显，已经出现了明显的低蛋白血症和电解质紊乱、肝功能受损以及心功能异常，这时患者发展为重症的风险已经很大。我们复查血炎性指标后，立即给予了胸腔穿刺行胸腔积液相关检查，结果如下：
2021年7月9日：血检验：真菌D葡聚糖检测 390pg/ml↑，半乳甘露聚糖试验 阴性；隐球菌乳胶凝集试验 阴性；血沉 75mm/h↑；结核感染T细胞检测阴性。
胸水常规：外观 黄色微浑，比重 量少未测出，李凡特试验 弱阳性，红细胞计数 4000x10^6／L，白细胞计数 2805x10^6／L，中性分叶核 3%，淋巴细胞 89%，单核细胞 8%；胸水生化：总蛋白 42.1g/L，乳酸脱氢酶 198U/L，腺苷脱氨酶 20U/L。至此，团队予以调整抗生素为莫西沙星抗感染治疗。
抗感染依然不乐观，患者反复高烧十分受苦，须尽快找准病因阻止老人步入重症深渊……重新梳理追加检测终出结果，该案教训是什么？
调整方案为莫西沙星抗感染治疗有用吗？没有。患者仍然高烧反反复复，体温最高39.5℃，这让老人十分受苦，家属也焦急万分。这时，我们参考TSPOT、胸水腺苷脱氨酶等相关检查，认为结核感染的可能性应该排除。
思考题：患者真菌D葡聚糖检测阳性，并且有糖尿病史，会是真菌性肺炎吗？
同样，我团队也在思考这个问题，会不会是真菌性肺炎？再次梳理回顾本案特点，老年男性患者，以头晕、行走不稳伴发热起病，经完善头颅MR、脑脊液等相关检查排除中枢神经系统疾病，影像学提示肺炎，经积极抗感染治疗后出现病情进展。对于这样一位已经出现肝损、低蛋白血症、电解质紊乱的老年患者，我们知道，如果不能尽快地明确病原学，他极有可能马上进展为重症肺炎，从而危及生命。破案迫在眉睫，究竟是什么病原体感染？考虑到患者无痰，无法取得呼吸道分泌物，我们完善了电子支气管镜行肺泡灌洗进行病原学检查。气管镜检查见下图（图8）：
图8：电子支气管检查各级支气管未见异常
气管镜检查未见异常，肺泡灌洗液检查情况又如何？见下图（图9）：
图9：肺泡灌洗液相关病原学检查结果
思考题：至此，肺泡灌洗液病原学检测出白色念珠菌、米氏链球菌、肺炎链球菌、铜绿假单胞菌、鹦鹉热衣原体，面对众多微生物，我们该如何分析？结果是否验证了先前真菌性肺炎的判断呢？
对病原学检查结果进行分析：尽管肺泡灌洗液真菌培养和宏基因组测序提示了白色念珠菌、米氏链球菌、肺炎链球菌、铜绿假单胞菌感染，但结合临床，团队对上述病原体做了逐一分析如下：
1、白色念珠菌：患者虽然有糖尿病，但胸部CT表现并非典型真菌感染影像，并且抗生素治疗后体温一度降至正常，考虑真菌感染可能性较小；
2、链球菌及铜绿假单胞菌：我们所应用的头孢他啶、左氧氟沙星等都已经覆盖相应病原体，一度治疗有效，因此上述两种细菌感染可能存在，但并非现阶段主要致病病原体；
3、鹦鹉热衣原体：鹦鹉热衣原体这时才引起了我们的注意，追问患者职业，发现患者为园林工人，主要工作为修剪花草树木，可以间接接触到鸟类羽毛、分泌物及粪便等排泄物，且接触的机会较多。患者临床症状以发热为主，无咳痰，血常规中白细胞恢复正常后仍持续发热。至此，考虑鹦鹉热衣原体为现阶段肺炎的致病真凶。
病原学治疗：给予多西环素100mg 2/日 口服，次日开始，患者的体温迅速降至正常（图10），头晕、乏力等症状得到缓解。
图10：多西环素抗感染治疗后体温降至正常。
疑案追踪至此谜团方才揭开，但回顾整个探案过程，在患者入院的第一时间，就应当仔细询问患者病史、职业史以及生活环境，若能在第一时间知道患者为园林工人，接触鸟类羽毛、分泌物及粪便等排泄物机会较多，就可能大大缩短诊断的求因过程。因此，这不失为一个深刻教训。
随访胸部CT肺炎较前明显吸收……它可以导致出现神经系统症状，可表现为小脑共济失调、颅神经麻痹及格林巴利综合症等
多西环素治疗2周后，患者未再出现发热症状，无头晕、乏力、呕吐等症状，一般情况良好。为了解肺部炎症吸收情况，我们复查了胸部CT（图11、图12）：
图11：7月6日胸部CT。
图12：7月19日胸部CT，多西环素治疗后随访，肺炎较前明显吸收。
总结
本例患者为园林工人，接触鸟类机会多，以神经系统症状及发热为主要表现，无呼吸道症状，影像学显示两侧肺炎，头孢菌素及喹诺酮类抗感染效果不佳，经肺泡灌洗液宏基因组二代测序诊断鹦鹉热衣原体肺炎，多西环素治疗有效。
鹦鹉热是一种人畜共患的传染病，由鹦鹉热衣原体引起，潜伏期5-14天。鹦鹉热衣原体肺炎临床罕见，早期确诊困难，病情进展迅速。如未及时诊断病予针对性治疗，极易引发多器官功能障碍，短时间内转为危重症，病死率较高。
该病临床表现几乎均有发热，部分病例可以出现神经系统症状，可表现为小脑共济失调、颅神经麻痹及格林巴利综合症等[1]。呼吸系统可出现包括肺炎、急性呼吸窘迫综合征、呼吸衰竭和脓毒性休克的临床表现。还可以累及心肌炎、心包炎、心内膜炎和主动脉炎。累及肝肾时出现肝肾功能不全的临床表现[2～4]。
诊断可参考美国疾控中心指南，符合以下任意一项标准即可诊断：1、从呼吸道分泌物中分离出致病菌；2、通过补体结合试验或微量免疫荧光检测间隔2周采集的血清样本之间的抗体滴度增加4倍或更多；3、免疫荧光检测单一IgM抗体滴度1:16或更高。
随着宏基因组二代测序技术的普及，应用该技术诊断鹦鹉热衣原体的病例逐年增多，使得在早期诊断方面起到了关键作用，在很大程度上避免了患者发展为危重症，提高了治愈率[5]。
治疗首选四环素类，可选择大环内酯类，喹诺酮类。治疗疗程为热退后10-14天。预后取决于严重程度、合并症等。
参考文献
[1]刘芳, 苑少欣, 李显庭, 郑波, 熊辉. 9例聚集性鹦鹉热肺炎临床和流行病学特征. 中华医院感染学杂志. 2021. 31(16): 2462-2466.
[2]汪洋, 鲁厚清, 邵仁德, 汪文杰. 鹦鹉热衣原体感染肺炎患者的临床特征分析. 中华危重病急救医学. 2020. 32(11): 1388-1390.
[3]文文, 谷雷, 赵立维等. 鹦鹉热衣原体肺炎八例临床特征分析及其诊治. 中华结核和呼吸杂志. 2021. 44(06): 531-536.
[4]朱榕生, 罗汝斌, 王选锭. 鹦鹉热衣原体致重症社区获得性肺炎一例. 中华结核和呼吸杂志. 2019. 42(7): 548-551.
[5]陈蓉, 陈虹, 周敏, 过依. 二代测序诊断鹦鹉热衣原体血流感染二例. 中华结核和呼吸杂志. 2020. 43(09): 796-798.
专家介绍
唐昊
上海长征医院（海军军医大学第二附属医院）呼吸与危重症医学科主任，中华医学会呼吸病学分会 9/10届青委会委员，中国医师协会呼吸医师分会青年委员，上海市医学会呼吸病学分会委员兼哮喘学组副组长，上海市医学会变态反应分会委员，上海市医师协会呼吸医师分会委员，上海市优秀学术带头人，上海市曙光学者，上海市浦江人才，上海市青年科技启明星，上海市卫生系统“新优青”，主持国家自然科学基金4项，第一作者/通讯作者发表SCI论文20余篇，IF>10分3篇，累计影响因子95分。
方正
上海长征医院（海军军医大学第二附属医院），副主任医师、副教授。上海市医学会呼吸分会委员，上海市医学会呼吸分会感染学组委员，上海市黄浦区专家组成员。医疗特长：肺癌的综合诊治、肺部疑难和危重感染的诊治、支气管镜的介入治疗、胸膜疾病的内科胸腔镜的诊治等。
齐广生
上海长征医院呼吸与危重症医学科，副主任医师，副教授。医疗专长：擅长肺癌的精准治疗、肺部阴影的鉴别诊断、慢性咳嗽以及呼吸内镜介入、内科胸腔镜技术的应用以及鼾症的诊治。
本文完
采写编辑：冬雪凝；责编：Jerry
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