转自《肿瘤瞭望》
乳腺癌是女性发病率第一位的恶性肿瘤，全世界每年新诊断乳腺癌患者约140万例，死亡50万人。2019年1月，国家癌症中心发布的最新的全国癌症统计数据显示，女性发病首位为乳腺癌，每年的发病约为30.4万，占女性全部恶性肿瘤发病的17.1%。且发病率以3%～4%的增长率急剧上升。随着医疗技术的不断进步，乳腺癌已成为临床上治疗方法最多、疗效最好的实体瘤之一。2019年中国临床肿瘤学会乳腺癌年会的数据显示，目前我国乳腺癌患者5年生存率已达83.2%，在过去10年间提高了7.3%。实践证明，对乳腺癌患者早发现、早诊断、中西医结合、规范治疗，可有效改善预后。建立乳腺癌分级诊治体系，完善乳腺癌筛查和早期诊断措施，重视患者治疗后康复，促其早日回归家庭和社会。
病例介绍
病例1基本情况：
患者，女性，43岁，个人史、既往史、肿瘤家族史均无特殊。
病史介绍：
患者因发现“左乳肿物7天”于2019.05.25在我院门诊行乳腺超声提示：左乳低回声结节：BI-RADS分级4b类；建议手术治疗。
手术治疗经过：
患者于2019.05.30行“左乳切除＋腋窝淋巴结清扫术”。
术后石蜡病理示：
1、（左侧）乳腺浸润性导管癌（组织学分级：Ⅱ级），肿物大小1.5cm×1cm×1cm；
2、（左乳）乳头、皮肤及底切缘均未见癌；
3、（前哨）淋巴结（1/1）查见转移癌。
4、（左腋窝）淋巴结（0/13）未查见转移癌。
免疫组化：ER（2 ,70～80%），PR（2 ，40～50%），CerbB2（2 ），CK（ ），E-cad（ ），Ki-67（ 5～10%），P63（-），P120（ ）。FISH检测：HER2基因未扩增。
术后诊断：左乳浸润性导管癌（T1N1M0 IIA期），“luminal B”型。
术后辅助治疗经过：
术后治疗方案：AC×4-T×4（密集方案） 放疗 内分泌治疗；具体用药：盐酸多柔比星脂质体注射液（多美素）40mg d1，环磷酰胺 0.9g d1，多西他赛 140mg d1，末次化疗时间2019.10.19。期间患者出现Ⅰ度胃肠道反应，Ⅲ度骨髓抑制。于2019.10.29开始行左侧胸壁及左侧锁骨区局部放疗1个疗程，期间同步应用OFS（戈舍瑞林） 他莫昔芬内分泌治疗，建议OFS（戈舍瑞林）满5年。
出院后随访：
1、应用醋酸戈舍瑞林3.6mg（q4w） 他莫昔芬10mg（bid）内分泌治疗满5年，期间注意定期行妇科彩超观察子宫内膜厚度；
2、定期门诊随诊、复查：自术后2年内，建议每3月复查一次；3-5年内，每6月复查一次；5年后，每年复查一次。复查内容包括：体格检查、胸部CT、腹部 腹膜后彩超、心脏彩超、颈部浅表及乳腺彩超及ECT等；
3、期间如有不适，及时就近医院或我院门诊就诊。
病例2基本情况：
患者，48岁，绝经前女性，个人史、既往史、肿瘤家族史均无特殊。
病史介绍：
患者于2019.04.26查体时发现右乳肿物，行乳腺超声提示：右侧乳腺11点可见一大小约1.5cm×1.0cm×1.3cm不规则低回声结节，分级4b级；建议手术治疗。
手术治疗经过：
患者于2019.04.30在当地医院行“右乳癌改良根治术”
术后石蜡病理示：
1、（右侧）乳腺浸润性导管癌Ⅰ级；肿瘤切面大小：2×1.2cm；
2、乳头及深切线无癌；腋窝淋巴结转移癌（2/16）。
3、免疫组化：ER（80%浸润癌细胞核强 ）、PR（80%浸润癌细胞核强 ）、HER2（10%浸润癌细胞膜呈不完整的弱染色，评分1 ，结果-），Ki-67（5%）。
后入住我科，会诊病理结果示：（右侧）乳腺浸润性导管癌（组织学分级：Ⅱ级），伴微乳头状分化，无明确脉管癌栓；乳头未见癌，（淋巴结）（2/17）查见转移癌。
免疫组化：癌细胞ER（3 ，＞75%），PR（3 ，＞75%），HER2（-），E-Cadherin（ ），P120细胞膜（ ），calponin（-），P63（ ），Ki-67（ ，＞75%）。
术后诊断：右乳浸润性导管癌（T1N1M0 ⅡA期），“luminal B”型。
术后辅助治疗经过：
术后治疗方案：AC×4-T×4（密集方案） 放疗 内分泌治疗；具体用药：盐酸吡柔比星 80mg d1，环磷酰胺 1.0g d1，多西他赛 170mg d1，末次化疗时间2019.09.19。期间患者出现Ⅳ度胃肠道反应，Ⅲ度骨髓抑制。于2019.10.03开始行右侧胸壁及右侧锁骨区局部放疗1程，期间同步应用OFS（戈舍瑞林） 他莫昔芬方案内分泌治疗。
出院后随访：
1、继续应用醋酸戈舍瑞林3.6mg （q4w）2-3年，来曲唑片（2.5mg qd）内分泌治疗满5年，期间注意定期行骨密度测定；
2、定期门诊随诊、复查：自术后2年内，建议每3月复查一次；3-5年内，每6月复查一次；5年后，每年复查一次。复查内容包括：体格检查、胸部CT、腹部＋腹膜后彩超、心脏彩超、颈部浅表及乳腺彩超及ECT等；
3、期间如有不适，及时就近医院或我院门诊就诊。
思考卵巢功能抑制推荐人群有哪些
《2016早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识》中，OFS的推荐使用人群是高危患者，中危患者考虑使用，低危患者不推荐使用。随着大宗的疗效和安全性数据出来以后，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会修订了最新版（2018版）的共识 ，对中危患者及高危患者都进行了OFS的推荐，对低危患者推荐他莫昔芬单药治疗。这样就使得OFS的使用人群更明确，对于那些中危的患者中复发风险又相对比较低的人群，可以根据STEPP研究中的临床病理参数去计算患者的复发风险。对于那些复发风险稍微低一点的中危人群，我们可以考虑5年的TAM治疗，对于稍微高危的中危人群，我们还是建议加用OFS。
OFS的治疗疗程是2～3年还是5年？SOFT和TEXT研究中GnRHa的疗程为5 年，在SOFT研究中，5年OFS显著改善8年无病生存率和总生存率。ASTRRA研究中接受TAM 5年联合OFS 2年对比TAM 5年，显著改善5年无病生存率，绝对获益率为3.6%；显著改善总生存，减少69%的死亡风险。HOBOE-2研究中OFS的治疗时长同样为5年，结果显示OFS联合AI相较于联合他莫昔芬提高7.8%的DFS绝对获益。上述研究均证实了GnRHa良好的安全性和耐受性。所以对于临床高危的患者，如果患者能够耐受卵巢功能抑制，同时疾病复发风险又比较高，还是建议5年卵巢功能抑制治疗。但是具体到临床实践中，则有更多的需求，需要给患者更多的选择，就在今年的ASCO会议上公布的ASTRRA研究结果显示OFS TAM治疗2年的效果也不错。现在对于绝经前乳腺癌患者内分泌治疗的推荐，我们就有5个选择，分别是单药TAM治疗、OFS 5年 TAM 5年、OFS 2年 TAM 5年、OFS AI 2年及OFS AI 5年。我们临床医生有了更多的、更灵活的选择，比如临床实践中我们会遇到一些有生育需求的患者，或者那些中危偏低危的患者，OFS使用2年也是可以的。
《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》（2019版）推荐满足以下危险因素之一者：①G2 或 G3；②淋巴结阳性 1～3 个，③pT2 及以上推荐OFS＋TAM 5年（1A）；淋巴结 4个及以上阳性的患者推荐OFS＋AI 5年（1A）；《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2019版）》推荐的治疗时间是5年，但中危患者也可选择使用2～3年。2018年《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识》建议GnRHa辅助内分泌治疗的疗程为5年，短于5年但超过2年的应用也有获益；2019年St.Gallen共识中给出的OFS最佳时长中，2～3年支持者占比24.5%，5年支持者占比55.1%，超半数支持OFS 5年疗程。
OFS方式的如何选择卵巢功能抑制的方式有放射去势、手术去势和药物去势，无论采取何种卵巢功能抑制手段，只要能把体内雌激素水平控制在要求范围内就可以。放疗去势现在基本不再使用，除了可能致癌外，亦不能保证所有患者的卵巢功能得到充分抑制。手术的优势是干净利落地进入绝经状态，不利之处是卵巢切除后，患者永不可能再回到绝经前状态。去势药物GnRHa能够抑制血清中雌激素水平，其抑制程度与手术去势相似。在激素受体阳性的转移性乳腺癌患者中开展的Intergroup研究显示，戈舍瑞林对乳腺癌治疗的客观有效率与手术去势相当，且使用戈舍瑞林患者安全性和耐受性良好。在辅助治疗的ZEBRA研究中，接受2年的戈舍瑞林辅助治疗后，77%的患者在3年内恢复卵巢功能，而接受CMF方案化疗的患者3年内仅有23%的患者卵巢恢复正常功能，因此使用GnRHa是绝经前乳腺癌患者一种优选的OFS方法，2016年的美国临床肿瘤协会（ASCO）关于OFS的指南更新也推荐使用GnRHa药物去势为OFS疗法的首选。总体而言，药物去势是非常有效的治疗手段。
参考文献：
《国家癌症中心：2019年全国癌症报告》
《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2018版）》
《中国抗癌协会 乳腺癌诊治指南与规范（2019版）》
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专家简介
山长平
主任医师、教授
济宁医学院附属医院肿瘤科副主任、乳腺甲状腺肿瘤病区主任
中国抗癌协会会员
擅长常见、多发肿瘤的放疗、微创治疗及全身化疗等；尤其是乳腺癌、甲状腺癌的诊治及晚期肿瘤患者止痛方面
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